导语：你是否想过，长期的精神压力不仅让人焦虑，还可能让皮肤失去抵御癌症的能力？在肿瘤免疫治疗时代，我们关注PD-1抗体和CAR-T细胞，却忽视了神经系统对局部免疫监视的远程调控。

图源：CMT

神经免疫互作调控屏障免疫，组织驻留记忆T细胞密度维持机制长期悬而未决

屏障组织（如皮肤、肠道、呼吸道）的免疫稳态依赖于上皮细胞、免疫细胞和神经系统的精密协作。组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells, TRM）作为屏障组织中的“哨兵”，在抵抗病原体和肿瘤监视中发挥核心作用。尤其在皮肤中，CD8+ TRM细胞长期驻留于表皮层，通过快速分泌IFN-γ和TNF-α等效应分子，建立针对黑色素瘤等皮肤肿瘤的免疫防线。然而，这些关键免疫细胞的密度如何被生理状态动态调控，一直是领域内的未解之谜。

近年来，外周神经系统对免疫细胞的调控作用逐渐受到重视。研究表明，交感神经和感觉神经可通过释放神经递质直接调节免疫细胞功能。但TRM细胞是否受神经信号调控，以及神经系统如何通过非免疫细胞间接影响TRM细胞池的大小，此前缺乏系统研究。特别是在应激状态下，交感神经系统的过度激活是否会影响皮肤局部的抗肿瘤免疫监视。

2025年12月，西湖大学张兵、周挺团队在Cell杂志发表了一篇题为"Sympathetic-epithelial crosstalk governs tissue-resident memory T cell immunosurveillance in the skin"的文章。该研究独辟蹊径地提出，皮肤中的交感神经并非直接"指挥"TRM细胞，而是通过调控上皮角质形成细胞的分泌表型，间接决定TRM细胞的招募与驻留。这一发现不仅填补了神经-上皮-免疫三方互作在TRM调控中的机制空白，更揭示了β2肾上腺素能受体（ADRB2）作为潜在药物靶点的价值——通过局部应用β受体阻滞剂或调控交感神经活性，可能在不引起系统性免疫抑制的前提下，增强皮肤局部的抗肿瘤免疫监视。

多模型验证神经-上皮-免疫轴，靶向ADRB2探究TRM细胞动态调控机制

本研究是一项基于多基因工程小鼠模型的机制性实验研究，采用了多层次的技术手段验证假设。首先，为明确交感神经对TRM细胞的影响，研究者使用了6-羟基多巴胺（6-OHDA）化学交感神经切除术，以及DBH-Cre;ROSA-iDTR遗传学交感神经消融模型，诱导时间可控的交感神经缺失。同时，利用DREADD（Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs）化学遗传学系统，构建DBH-Cre;R26-LSL-Gi-DREADD和DBH-Cre;R26-LSL-Gq-DREADD小鼠，分别实现交感神经的抑制性（Gi偶联）和激活性（Gq偶联）调控，以精确控制交感神经活性水平。

交感神经抑制增TRM细胞密度，CXCL16-CXCR6轴介导抗肿瘤免疫增强

研究首先证实，皮肤交感神经与CD8+ TRM细胞在空间上紧邻但无直接接触，提示存在间接调控机制。通过6-OHDA化学消融或遗传学方法去除交感神经后，小鼠表皮和真皮中的CD8+ TRM细胞数量显著增加（约2-3倍），且这一效应在交感神经再支配后逐渐恢复(图1)。进一步利用Gi-DREADD系统抑制交感神经活性，观察到类似的TRM细胞扩增效应，且该效应具有可逆性——停药后约两周恢复基线。

图1 6-OHDA处理后皮肤CD8+ T细胞数量显著增加

机制解析揭示，这一调控并非通过神经信号直接作用于T细胞。研究者系统敲除不同细胞类型的ADRB2后发现，T细胞、调节性T细胞、树突状细胞或髓系细胞缺失ADRB2均不影响TRM细胞数量；而特异性敲除角质形成细胞（K14-Cre驱动）的ADrb2则完全复现了交感神经抑制表型，导致TRM细胞显著增加。透射电镜和免疫荧光证实，交感神经末梢与基底角质形成细胞形成突触样结构，通过VMAT2和突触素标记的囊泡释放去甲肾上腺素。

研究进一步阐明，抑制NE-ADRB2信号导致角质形成细胞显著上调趋化因子CXCL16的表达（RNA-seq和免疫荧光验证），而CXCL16的受体CXCR6在皮肤TRM细胞中高表达。通过CXCL16中和抗体阻断或角质形成细胞特异性Cxcl16敲除，可完全消除交感神经抑制诱导的TRM细胞增加。竞争性过继转移实验显示，CXCR6缺陷的CD8+ T细胞无法响应交感神经抑制信号进入皮肤，证实CXCL16-CXCR6轴是招募的关键介质。此外，研究还发现交感神经抑制同时上调了TGF-β、IL-7、ICAM-1等TRM驻留相关因子。

功能层面，交感神经抑制显著增强了皮肤对B16黑色素瘤的免疫监视。在交感神经消融或Gi-DREADD抑制的小鼠中，皮下接种黑色素瘤后的无瘤生存率从约30%提升至70%，肿瘤体积显著减小。更重要的是，CXCL16阻断可逆转这一保护效应，证明TRM细胞的增加是抗肿瘤效应的直接原因。

研究还发现，急性应激状态（通过树脂毒素RTX诱导交感神经高激活）会导致皮肤TRM细胞数量锐减，加速黑色素瘤进展。直接皮内注射去甲肾上腺素或β受体激动剂异丙肾上腺素，可在短期内显著降低TRM细胞密度和CXCL16表达，而补充重组CXCL16可挽救这一表型。

总结

本研究系统揭示了皮肤中存在一个“神经-上皮-免疫”三方互作轴：交感神经通过去甲肾上腺素-ADRB2信号通路直接作用于表皮角质形成细胞，动态调控其分泌CXCL16等趋化因子的能力，进而决定组织驻留记忆T细胞的招募密度和局部免疫监视强度。这一机制将系统性神经活动（如应激反应）与屏障组织的抗肿瘤免疫能力联系起来，解释了慢性压力可能通过抑制局部免疫监视促进肿瘤进展的生物学基础。

参考文献

ZHANG P, MIAO J, YU H, et al. Sympathetic-epithelial crosstalk governs tissue-resident memory T cell immunosurveillance in the skin[J]. Cell, 2026, 189(5): 1-18.

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编辑：白术

审核：薄荷

封面图源：CMT