深入解析如何唤醒免疫系统，让“冷”肿瘤无处遁形

免疫治疗的“冰”与“火”之歌

近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的癌症免疫疗法，为无数患者带来了生命的曙光。它通过“松开”免疫系统的“刹车”，让T细胞等免疫卫士能够重新识别并攻击癌细胞。然而，一个严峻的现实是：并非所有患者都能从免疫治疗中获益。

科学家们发现，这背后的关键在于肿瘤微环境（TME）的“温度”——肿瘤被分为“热肿瘤”和“冷肿瘤”两大类。这并非指物理温度，而是免疫系统在肿瘤内部的活跃程度。

郑州大学代谢紊乱与食管癌防治全国重点实验室万香波、范新娟与口腔医学院何巍作为共同通讯作者，在Molecular Cancer（IF=33.9）在线发表了题为“Turning cold tumors into hot tumors to ignite immunotherapy”的论文。该论文解析了“冷肿瘤”形成机制，提出将其转化为“热肿瘤”的创新策略，为克服免疫治疗耐药提供前沿学术视角[1]。

“热肿瘤” (Hot Tumor)：像一个激烈的战场，内部充满了大量浸润的免疫细胞（尤其是细胞毒性T细胞），它们正在积极地与癌细胞战斗。这类肿瘤对免疫治疗反应良好[2,3]。

“冷肿瘤” (Cold Tumor)：则像一片免疫沙漠，几乎没有免疫细胞的踪迹，或者免疫细胞被阻挡在外围无法进入。癌细胞在这里安然无恙，免疫治疗也因此束手无策[4-7]。

图1 肿瘤的免疫表型。从左至右展示了从“冷”到“热”的演变：免疫沙漠型（几乎无T细胞）、免疫排斥型（T细胞被阻挡在外）、免疫抑制型（T细胞功能受损），最终到免疫炎症型（即“热肿瘤”，T细胞大量浸润）。

因此，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，重新点燃抗肿瘤免疫反应，已成为当今癌症研究领域最核心、最具挑战性的课题之一。

肿瘤的“三板斧”：伪装、胁迫与自保

为了在人体内生存和发展，癌细胞演化出一套精密的免疫逃逸机制，可将其概括为“三板斧”：伪装（Camouflage）、胁迫（Coercion）和细胞保护（Cytoprotection）。这三大策略共同构建了“冷肿瘤”的免疫抑制微环境[8,9]。

图2 “冷肿瘤”免疫表型的三大核心机制——伪装、胁迫与细胞保护，及其对应的分子和细胞层面的具体策略。

第一板斧：伪装(Camouflage) ——免疫系统的“隐身术”

为了不被免疫系统发现，癌细胞首先学会了“隐身”。

关闭“身份识别”系统：免疫细胞通过识别癌细胞表面的特定“标签”（即通过MHC-I分子呈递的肿瘤抗原）来发起攻击。但癌细胞通过基因突变或表观遗传修饰，关闭或减少MHC-I分子的表达，让自己在免疫细胞面前“隐形”。

阻断“信号兵”通路：树突状细胞（DC）是免疫系统的“信号兵”，负责捕获肿瘤抗原并激活T细胞。冷肿瘤会分泌一些物质（如TGF-β、乳酸）来阻止DC的招募和成熟，从源头上切断免疫应答的启动。

构建“物理壁垒”：癌细胞会诱导周围的基质（ECM）变得致密、纤维化，像一堵墙一样阻止免疫细胞渗透。同时，肿瘤内部的血管系统也变得异常、扭曲，进一步阻碍免疫细胞的进入。

表观遗传“静音”：通过DNA甲基化、组蛋白修饰等手段，癌细胞能“关闭”那些本应吸引免疫细胞的趋化因子（如CXCL9, CXCL10）的基因表达，让免疫细胞找不到“路”。

第二板斧：胁迫(Coercion) ——打造“免疫抑制部队”

如果伪装失败，癌细胞还会主动出击，胁迫免疫系统“缴械投降”。

招募“叛军”：癌细胞会分泌多种信号，招募并“策反”一系列免疫抑制细胞，如M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等。这些细胞形成一个强大的抑制网络，直接压制杀伤性T细胞的活性。

发动“代谢战争”：癌细胞是“大胃王”，它们疯狂消耗肿瘤微环境中的葡萄糖等营养物质，让T细胞“吃不饱饭”。同时，它们还产生大量乳酸等代谢废物，创造一个酸性、缺氧的“有毒”环境，进一步抑制免疫细胞功能。

操控“神经系统”：研究发现，肿瘤内的神经纤维也能被癌细胞利用。例如，交感神经释放的去甲肾上腺素会直接导致T细胞“耗竭”，而感觉神经元释放的CGRP肽则会抑制免疫监视。

第三板斧：细胞保护(Cytoprotection) ——练就“金钟罩铁布衫”

即使免疫细胞突破重重阻碍来到癌细胞面前，癌细胞还有最后一招——抵抗死亡。

破坏“死亡之吻”：T细胞与癌细胞的结合点被称为“免疫突触”，是传递“死亡信号”的关键。癌细胞通过下调ICAM-1等粘附分子，使这个连接变得不稳固，让T细胞的攻击失效。

关闭“自毁程序”：细胞焦亡（Pyroptosis）、铁死亡（Ferroptosis）等炎症性细胞死亡方式，本可以释放大量“危险信号”来激活免疫系统。但癌细胞通过表观遗传等方式，抑制了这些死亡通路关键蛋白（如GSDM家族）的表达。

启动“快速修复”机制：当T细胞在癌细胞膜上打孔（如释放穿孔素）时，癌细胞会迅速启动一套名为ESCRT的膜修复系统，像“补胎”一样快速修复损伤，从而逃脱死亡。

化冷为热：点燃免疫风暴的治疗策略

知己知彼，百战不殆。既然我们已经了解了肿瘤“变冷”的伎俩，科学家们也针锋相对地开发出了一系列“加热”策略。

策略一：瓦解伪装，让肿瘤无处遁形[10-14]

核心思想：打破物理和分子层面的屏障，恢复免疫系统的识别与浸润能力。

重塑趋化因子网络：通过直接向肿瘤内递送吸引T细胞的趋化因子（如CXCL9/10），或使用药物阻断吸引抑制性细胞的趋化因子受体（如CCR4），来“重新规划”免疫细胞的交通路线。

摧毁物理屏障：使用抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）使肿瘤血管“正常化”，或使用酶（如透明质酸酶）降解致密的细胞外基质，为免疫细胞打开通道。

激活先天免疫“警报”：利用STING激动剂等药物，激活细胞内的天然DNA感知通路，强制癌细胞发出强烈的“危险信号”（I型干扰素），从而招募和激活DC与T细胞。

表观遗传重编程：使用DNMT抑制剂（如地西他滨）或HDAC抑制剂等药物，逆转癌细胞对免疫相关基因的“静音”，重新开启MHC和趋化因子的表达。

图3 对抗“伪装”的四大治疗策略，旨在通过重塑趋化因子轴、破坏物理屏障、激活先天免疫和表观遗传重编程，将冷肿瘤转变为热肿瘤。

策略二：粉碎胁迫，解除免疫抑制[15-19]

核心思想：清除或“再教育”免疫抑制细胞，纠正代谢紊乱，切断抑制信号源。

靶向抑制性细胞：开发药物或抗体，选择性地清除Tregs、MDSCs，或将M2型巨噬细胞“再教育”成具有抗肿瘤功能的M1型。

诱导三级淋巴结构（TLS）：TLS是肿瘤内部形成的“微型淋巴结”，能有效支持T细胞的活化和增殖。通过递送特定细胞因子（如LIGHT）或激动剂，可以在肿瘤内诱导TLS的形成，建立持久的抗肿瘤免疫“前哨站”。

代谢干预：通过抑制癌细胞的关键代谢酶（如糖酵解或谷氨酰胺代谢抑制剂），不仅能“饿死”癌细胞，还能为T细胞夺回宝贵的营养，改善微环境。

微生物组工程：肠道菌群深刻影响着免疫治疗的效果。通过粪菌移植（FMT）、补充益生菌或调整饮食，可以重塑肠道微生态，培养有益菌群（如阿克曼菌），从而系统性地增强抗肿瘤免疫力。

图4 对抗“胁迫”的治疗策略，包括靶向免疫抑制细胞网络、代谢干预、神经-免疫轴阻断和微生物组工程，共同瓦解肿瘤的免疫抑制环境。

策略三：破解自保 诱导癌细胞死亡[20-23]

核心思想：强制启动癌细胞的死亡程序,并使其死亡过程充满“仪式感”，以最大程度地激活免疫系统。

诱导炎症性细胞死亡：利用溶瘤病毒、光动力疗法或特定化疗药物，诱导癌细胞发生焦亡，铁死亡等免疫原性死亡（ICD），这种死亡方式会释放大量“求救信号”（DAMPs），强烈激活DC和T细胞 ，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。

靶向ESCRT膜修复系统：开发ESCRT抑制剂，阻止癌细胞修复由免疫细胞，攻击造成的细胞膜损伤，这使得免疫细胞的攻击更为致命，并能增强焦亡等死亡方式的效果。

图5 克服“细胞保护”的治疗策略。通过诱导炎症性细胞死亡和靶向ESCRT膜修复机制，可以有效破解癌细胞的防御，并释放免疫刺激信号。

未来展望：精准“加热”的利器——生物材料与前沿科技

为了更精准、高效地实现“冷”转“热”，科学家们正在开发基于生物材料的创新递送系统。这些纳米级的“智能导弹”，如纳米凝胶、聚合物前药、仿生纳米载体等，能够将多种药物（如化疗药、免疫激动剂、代谢抑制剂）打包在一起，精准地递送到肿瘤部位，并根据肿瘤微环境的特定信号（如低pH、高ROS）智能释放，实现“多管齐下”的协同治疗。

将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”是一场复杂的系统性工程，它要求我们从分子、细胞到整个机体层面进行综合调控。尽管挑战重重，但随着我们对肿瘤免疫逃逸机制的理解日益深入，以及创新疗法和技术的不断涌现，我们有理由相信，在不远的将来，免疫治疗的火焰将能够点燃更多曾经“冰冷”的肿瘤，为更多癌症患者带来治愈的希望。

参考文献

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[23] Cell Rep. 2022 Aug 16;40(7):111205.

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