抗体人源化是通过基因工程技术改造异种来源抗体（主要为啮齿动物单克隆抗体），在保留其抗原结合活性的基础上，显著降低免疫原性，使其更适配人体临床应用的关键技术。其核心目标是解决异种抗体（如鼠源抗体）进入人体后引发的免疫排斥反应，为抗体药物的临床转化扫清核心障碍。

一、技术背景：为何需要抗体人源化？1. 异种抗体的免疫原性痛点

鼠源等啮齿动物单克隆抗体虽能通过杂交瘤技术高效获得，且具备特异性抗原结合能力，但由于其氨基酸序列与人类抗体差异显著，直接用于人体治疗时，会被免疫系统识别为 “外来异物”，引发人抗鼠抗体反应（HAMA 反应）。这种免疫原性反应不仅会缩短抗体在体内的半衰期、降低治疗效果，还可能诱发过敏、炎症等严重不良反应，限制了异种抗体的临床应用。

2. 嵌合抗体的局限

为降低免疫原性，早期开发了 “鼠 - 人嵌合抗体”—— 将鼠源抗体的可变区（V 区）与人类抗体的恒定区（C 区）融合。但嵌合抗体仍保留了鼠源 V 区的框架区域（FR），这些鼠源序列仍是引发免疫反应的主要靶点，无法完全消除 HAMA 反应风险，仍需进一步优化。

二、结构基础：CDR 与 FR 的功能划分

抗体人源化技术的核心依据是抗体可变区（V 区）的结构特性 —— 重链可变区（VH）与轻链可变区（VL）共同构成抗原结合位点，其结构可明确划分为两大功能区域：

互补决定区（CDR）：抗体识别并结合抗原的核心区域，氨基酸序列具有高度特异性，直接决定抗体的结合特异性与亲和力；

框架区域（FR）：围绕 CDR 的骨架结构，主要作用是维持 V 区的空间构象，为 CDR 提供稳定的支撑环境，其氨基酸序列在同一物种内具有较高保守性，也是异种抗体免疫原性的主要来源。

这一结构划分，为 “保留 CDR 功能、替换 FR 骨架” 的人源化改造提供了理论基础。

三、核心技术：CDR 移植与优化策略1. 核心原理：CDR 移植技术

抗体人源化的核心思路源于 “CDR 移植（CDR Grafting）” 假说：既然 CDR 是抗原结合的关键，可将鼠源抗体（供体抗体）的 CDR 序列，替换到人类抗体（受体抗体）的 FR 骨架中，构建 “人类 FR + 鼠源 CDR” 的重组抗体。理论上，这种改造可使抗体的 FR 区域 100% 人源化，大幅降低免疫原性，同时保留原始的抗原结合能力。

2. 关键挑战：单纯 CDR 移植的局限性

实践发现，多数单纯 CDR 移植的抗体无法保留亲本鼠源抗体的亲和力。核心原因是：部分 FR 区域的氨基酸残基与 CDR 残基存在密切的空间相互作用，这些 “关键 FR 残基” 会影响 CDR 的折叠构象 —— 仅移植 CDR 而忽略这些 FR 残基，会导致 CDR 结构改变，进而丧失抗原结合活性。

3. 优化方案：计算机辅助的精准改造

为解决这一问题，Queen 及其同事提出了计算机引导的人源化策略：

通过计算机建模构建鼠源抗体 V 区的三维结构模型；

识别与 CDR 残基存在相互作用的关键 FR 残基；

在 CDR 移植的基础上，将这些关键 FR 残基一同从鼠源抗体转移至人源 FR 骨架中，形成 “CDR + 关键 FR 残基” 的复合移植方案。

这种优化策略既最大程度保留了人源化特征（降低免疫原性），又通过保留关键相互作用维持了 CDR 的天然构象，确保抗体亲和力与亲本抗体一致。

四、技术价值：临床转化的核心支撑

自计算机辅助人源化技术问世以来，已成功开发出大量临床应用的人源化抗体。其核心价值体现在：

显著降低免疫原性：通过替换鼠源 FR 骨架，抗体的人类同源性大幅提升，HAMA 反应发生率显著降低，临床安全性显著改善；

保留抗原结合活性：借助关键 FR 残基的精准筛选与移植，避免了 CDR 构象紊乱，确保抗体仍能高效结合目标抗原；

推动抗体药物产业化：人源化技术解决了异种抗体的临床适配性问题，成为抗体药物从实验室研发走向临床应用的关键桥梁，目前全球多款重磅抗体药物（如治疗乳腺癌的曲妥珠单抗）均基于该技术开发。