近日，德国科学家牵头的国际研究团队在《自然·免疫学》上发布了一篇名为《对HIV-1精英中和抗体队列的分析揭示了一种用于HIV-1预防和治疗的CD4结合位点广谱中和抗体》的文章。

这项研究发现了一种名为04_A06的超强HIV广谱抗体，它来自非洲一位“顶级中和者”，具有独特的11个氨基酸“加长臂”，能同时抓住病毒外壳上的两个关键位置，让HIV几乎无路可逃。

实验显示，它不仅能中和全球绝大多数病毒株，还能压制对其他抗体已完全耐药的病毒，并在小鼠体内实现长期“零反弹”的彻底抑制。

模型预测，它的延长半衰期版本在预防HIV感染方面的保护率可达80%–90%以上。因此，04_A06被认为是迄今最有潜力成为下一代HIV治疗和预防抗体的突破性候选者。

为什么一直寻找新的HIV广谱抗体？

在抗击HIV的漫长战役中，病毒有一个让所有科学家头疼的“特技”：变脸速度极快。

HIV的外壳蛋白（Env）千变万化，就像每个人体内的病毒都穿上了不同的“伪装服”。这种惊人的多样性带来了巨大的挑战：即便我们已经拥有VRC01、N6这样的明星广谱中和抗体（bnAbs），它们能够锁定病毒的关键CD4结合位点，但病毒仍能通过一些经典突变（如N279K、A281T）轻松躲开，使抗体的作用大打折扣。

因此，科学家迫切需要找到一个更强、更广，而且能最大程度限制病毒逃逸的“超级抗体”，才能真正推动HIV的长期有效治疗与预防。

研究过程，跨国界合作

这项重要研究由德国科隆大学牵头，并联合美国等多国科研机构共同完成。他们的目标非常明确：从那些“天选之人”——HIV顶级中和者（elite neutralizers）体内，寻找真正的“上帝的礼物”。

他们进行了史上最大规模的精英搜寻行动：

海选：从全球2,354名HIV感染者中筛选出32位“顶尖中和者”。

精选：从这些精英个体体内分离出超过5,324个B细胞，并成功表达831个单克隆抗体（mAbs）。

锁定：最终只有7个抗体能中和筛选面板中的全部6株病毒。

其中最强大的一支抗体家族来自一位坦桑尼亚女性捐献者EN02，而代号为04_A06的抗体成为其中真正的“超级武器”。

重大发现，“超级武器”？

04_A06靶向HIV最关键的CD4结合位点（CD4bs），但它的结构与所有已知抗体都截然不同。它最令人瞩目的优势来自重链FWRH1区域的一个独特结构：一个长达11个氨基酸的“加长臂”。

通过冷冻电镜（Cryo-EM）解析，研究者揭示了04_A06超强结合力的秘密：

“跨原聚体”双重锁定：一次抓住两个gp120

普通CD4bs抗体通常只能抓住HIV外壳上的一个gp120单元，但04_A06的11氨基酸“加长臂”能够神奇地延伸到相邻的原体上，形成一种“双手抓”的超稳固模式。

抓住病毒“命门”：锁定96–99%的高度保守结构

它结合的部位由保守度超过96%–99%的关键氨基酸组成。也就是说，只要病毒想通过突变来逃脱04_A06，就必须破坏自身感染能力，付出巨大的“生存代价”。

这极大限制了病毒的逃逸能力。

“即插即用”的结合模式：无需结构重排

与许多抗体不同，04_A06的结合位点是预先组织好的（lock-and-key），无需耗能重排结构，能直接快速抓住病毒。

广度极广，力量极强

在体外测试中，04_A06的表现远超所有现有CD4bs抗体：

中和范围与效力几乎登顶：对332株不同亚型HIV病毒株的中和覆盖率高达98.5%，几何平均IC₅₀仅0.059μg/mL，属于极强水平。

对抗耐药株更是碾压级表现：在35株对VRC01绝对耐药的病毒中，04_A06生效于77%，N6只有57%，1-18只有60%。

对真实患者体内扩增病毒同样有效：中和广度达94%，说明它不仅在实验室里强，在真实病毒环境下也一样稳。

首个能够彻底压制病毒的CD4bs抗体

在人源化小鼠HIV感染模型中，04_A06展示了前所未有的压制能力：

完全压制，无反弹

与VRC01、VRC07、N6等抗体不同，它们通常都会出现快速反弹，而所有被治疗的19只小鼠在12周内病毒完全不可检测没有任何反弹。

即使面对“已逃逸的病毒”也能重压回去

研究者先用VRC01诱导病毒逃逸，使病毒反弹，再加入04_A06，病毒再次被完全压制，无反弹。

治疗期间未出现逃逸突变

只有在停药后，抗体浓度下降时，病毒才缓慢反弹，而且每只小鼠的突变都不一样，说明病毒没有统一的逃逸路径，逃逸成本非常高。

保护率预测可达93%

研究者使用真实流行株评估04_A06的“预防潜力”，这些病毒来自大型HIV抗体预防试验（AMP）。

面对耐药病毒仍保持97%广度：相比之下，VRC01的广度仅约9.3%。

PK建模预测：延长半衰期版（04_A06LS）保护率可达79–93%，无论是治疗还是预防，04_A06都显示出远超现有抗体的潜力。

由德国科学家主导的这项研究发现并验证了强大的CD4bs超级抗体04_A06。

凭借独特的11氨基酸“加长臂”和跨原聚体锁定机制，它实现了前所未有的广度、强度和抗逃逸能力，是当前最有希望成为下一代HIV治疗和预防抗体药物的候选者之一。

文章标题：Profiling of HIV-1 elite neutralizer cohort reveals a CD4bs bnAb for HIV-1 prevention and therapy

作者：Gieselmann, L., DeLaitsch, A.T., Rohde, M. et al.

DOI：10.1038/s41590-025-02286-5

编译：松鼠哥