过继细胞疗法（ACT）长期以来一直被用于治疗癌症和其他疾病。其中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤中取得了革命性成功，但在实体瘤中的疗效有限。与此同时，另一种细胞免疫疗法，T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）疗法在实体瘤表现出显著的疗效，成为实体瘤患者新的治疗选择。
案例见证：晚期滑膜肉瘤患者实现显著缓解
近日，上海市第一人民医院骨肿瘤科报道了一例晚期滑膜肉瘤患者经过TCR-T产品（TC-N201注射液）治疗后实现部分缓解的病例。
这位54岁的女性患者患有滑膜肉瘤。经过三年的常规及新型治疗手段，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗后，她仍出现疾病进展及肺转移。于是患者参与了一项TCR-T细胞（TC-N201）临床试验。治疗后的随访结果令人振奋：她的肺部转移靶病灶显著缩小，肿瘤总径比治疗前减少了超过75%，达到了部分缓解（PR）。
这个案例证明了TCR-T细胞疗法这一新兴免疫治疗手段正以其独特的力量，为无数陷入绝境的晚期实体瘤患者，开辟出一条全新的生路。
什么是TCR-T细胞疗法？
TCR-T细胞是经过基因工程改造的T细胞产品，可以表达能够识别特定抗原的TCR。天然TCR对肿瘤抗原的亲和力相对较低，这导致识别和杀死癌症细胞的效率有限。人工设计的TCR可以通过提高特异性和亲和力来增强TCR-T细胞的性能。
工程化TCR与CAR-T细胞一样，属于细胞免疫疗法：从患者体内提取T细胞，在实验室中经过基因改造使其能够精准攻击癌细胞。
TCR-T细胞疗法通过识别人类白细胞抗原（HLA）实现这一目标。HLA在向T细胞呈递癌性抗原过程中起关键作用。作为主要组织相容性复合体（MHC）的组成部分，HLA负责处理被称为肽段的蛋白质片段。
当这些肽段源自致癌蛋白质时，HLA会将其呈递给工程化T细胞受体。此时T细胞便能识别健康细胞中不存在的异常肽段，继而启动精准攻击。
注意
值得注意的是，要使TCR-T疗法发挥作用，患者必须具有匹配的HLA类型。
人类白细胞抗原（HLA）是存在于大多数细胞表面的分子。在TCR疗法中，HLA就像“运输篮”，将降解后的蛋白质片段运送到细胞表面进行展示。这使得T细胞能够判断这些蛋白质是正常还是异常。
不同个体的HLA标记模式各不相同。目前存在数千种不同的HLA类型，这些类型通过遗传获得（从父母传给孩子），但某些HLA类型比其他类型更常见。
由于HLA标记模式存在个体差异，在进行TCR疗法前检测HLA类型非常重要。
TCR-T细胞疗法的优势
1.与CAR-T细胞相比，TCR-T细胞可以靶向包括细胞内蛋白质在内的抗原。经过处理后，细胞中的肿瘤相关蛋白可以通过主要组织相容性复合体（MHC）以肽的形式存在于肿瘤细胞表面，然后与TCR相互作用以激活抗肿瘤反应。这种机制极大地扩大了靶向抗原的范围，使癌症细胞靶向更具特异性，降低了脱靶效应。
2.TCR-T细胞保留了TCR信号转导通路的所有辅助分子，沿用天然T细胞信号机制。这意味着即使微量抗原存在也能完全激活TCR-T细胞，研究显示单个抗原-MHC复合物即可引发细胞毒性反应。相比之下，CAR-T细胞通常需要数千个靶向表面分子才能介导有效反应。
3.CAR会介导超生理水平的T细胞激活并增强细胞因子分泌，而TCR的天然信号传导导致细胞因子分泌较低，可降低细胞因子释放综合征等不良反应风险。
这些特性使TCR-T细胞在实体瘤治疗中前景广阔，因其不仅提供更广泛的靶抗原选择，更具备潜在更优的安全性。
再传捷报：“癌王”胰腺癌治疗取得突破性进展
9月17日，镔铁生物也公布了其TCR-T疗法的突破性进展。一位62岁的晚期胰腺导管腺癌男性患者，在接受其IX001 TCR-T注射液治疗后，同样实现了部分缓解（PR）。
胰腺癌是致命的恶性肿瘤之一，素有“癌王”之称。由于胰腺癌通常在晚期才得以诊断，且大多数治疗方案效果欠佳，导致患者总体预后不良。
该62岁胰腺癌患者在经历三线标准治疗无效后，基因检测发现KRAS G12V突变。KRAS突变与肿瘤的发生、发展和预后密切相关，在胰腺癌、结直肠癌和肺癌等恶性肿瘤中十分普遍。IX001 TCR-T注射液是一款针对KRAS G12V突变TCR-T细胞疗法，该患者接受IX001 TCR-T注射液输注后表现出快速且显著的疗效：
肿瘤标志物正常化：CA19-9在28天内从889U/mL降至正常范围。
影像学改善：1个月时肝门区病灶明显缩小、肺部病灶基本完全消失；2个月时病灶进一步缩小。
这一案例证明，即使是胰腺癌这种极端恶性的肿瘤，TCR-T疗法也能产生深刻而持久的抗肿瘤效果。
结语
TCR-T细胞疗法已经取得了相当大的进展。上海市第一人民医院的滑膜肉瘤病例与镔铁生物的胰腺癌病例，证明了TCR-T疗法有望成为对抗实体瘤的有力武器，为无数经历传统治疗失败的患者带来新生。尽管前路依然充满挑战，但随着基因工程技术的进步以及临床经验的积累，TCR-T疗法有望为人类最终战胜癌症贡献关键力量。