强生 JNJ-79635322（BCMA/GPRC5D/CD3）：
2025 年 ASCO 公布 I 期数据：BCMA 和 GPRC5D 双阴性患者中 ORR 达 100%，多药耐药患者 ORR 达 86%，70.4% 患者达到微小残留病灶阴性（MRD-）
优势：双靶点同时靶向骨髓瘤细胞，即使单一抗原表达下调仍保持疗效，给药便捷（皮下注射）
信达生物 IBI3003（BCMA/GPRC5D/CD3）：
即将在 2025 年 ASH 年会首次公布 I 期数据，前期消息显示 ORR 高达 100%，有望成为国产三抗标杆
齐鲁制药 QLS4131（BCMA/GPRC5D/CD3）：
同样将在 ASH 年会首次公布 I 期数据，除多发性骨髓瘤外，还布局系统性红斑狼疮适应症，展现 "一药多治" 潜力
2. 实体瘤突破：小细胞肺癌成为首个 "试验田"泽璟制药 ZG006（DLL3/DLL3/CD3）：
2025 年 ASCO 数据：三线及以上小细胞肺癌患者中 ORR 达 62.5%-66.7%，DCR 最高 100%
已于 2025 年 9 月启动 III 期临床，成为全球首个进入 III 期的肿瘤三抗，获 FDA 孤儿药认定
设计特点：双表位靶向 DLL3，增强结合稳定性，同时激活 T 细胞杀伤肿瘤
基石药业 CS2009（PD-1/VEGF/CTLA-4）：
ESMO 2025 公布 I 期数据：整体 ORR 达 14.3%，在 NSCLC 驱动基因阴性亚组中 ORR 达 25%
创新机制：同时阻断免疫检查点（PD-1/CTLA-4）并抑制血管生成（VEGF），重塑肿瘤微环境
二、交易热潮：MNC 重金押注三抗赛道国际巨头大手笔布局：艾伯维：2025 年 7 月以 7 亿美元首付 + 里程碑收购 IGI 的 CD38/BCMA/CD3 三抗 ISB 2001，用于多发性骨髓瘤，该药物可克服 BCMA 低表达导致的耐药
勃林格殷格翰：2025 年 11 月与 CDR-Life 达成 5.7 亿美元协议，授权 CD19/BCMA/CD3 三抗 CDR111 全球权益，布局自免疾病领域
默沙东：2024 年以 6.8 亿美元收购 Harpoon 获 DLL3/CD3 / 白蛋白三抗 HPN328；同年 13 亿美元收购 EyeBio 获四价三特异抗体 Restoret（EYE103），进军眼科领域
中国 Biotech 国际化加速：先声药业：SIM0500（三抗）获艾伯维超 10 亿美元授权，创国产三抗交易纪录
维立志博、恩沐生物等也在全球范围内积极寻求合作，通过 "License-out" 模式加速国际化
三、三大技术路径并行，适应症持续扩展1. T 细胞接合器（TCE）：最成熟的技术路线核心架构：CD3×TAA1×TAA2 或 CD3× 共刺激分子（如 CD28/4-1BB）
双靶点 TAA 策略：如 BCMA/GPRC5D/CD3（强生、信达、齐鲁），同时靶向两个骨髓瘤抗原，降低单一抗原丢失导致的耐药风险
共刺激增强型：如 CD3/CD28 / 肿瘤抗原（惠和生物 CC312）或 CD3/4-1BB / 肿瘤抗原（罗氏 RO7616789），通过激活 T 细胞第二信号增强杀伤持久性并降低 CRS 风险
半衰期延长设计：如 Harpoon 的 TRI-TAC 平台，通过融合白蛋白结合域延长药物半衰期至 4-7 天，减少给药频率
适应症：以多发性骨髓瘤为主，逐步向淋巴瘤、实体瘤（如小细胞肺癌）和自身免疫疾病扩展
2. NK 细胞接合器：差异化竞争新赛道核心设计：靶向 NK 细胞活化受体（CD16/NKp46）+ 肿瘤抗原 + 功能模块
赛诺菲 SAR443579（CD123/NKp46/CD16）：靶向血液瘤，已进入 II 期临床，通过激活 NK 细胞避免 T 细胞相关副作用
Innate Pharma 创新设计：基于纳米抗体的 CD5 靶向三抗，避免对正常 T 细胞的脱靶毒性，同时引入 IL-15 增强 NK 细胞活性
3. 免疫检查点三抗：实体瘤治疗新希望代表产品：
基石药业 CS2009（PD-1/VEGF/CTLA-4）：全球首个公布临床数据的三免疫检查点抗体，通过三重抑制（免疫逃逸 + 血管生成 + T 细胞抑制）协同抗肿瘤
宏成药业 HC010（PD-1/CTLA-4/VEGF）：2025 年 11 月启动一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC 的 II 期临床
四、中国企业：从跟随到引领的关键跨越1. 管线布局：数量与质量双提升布局广度：国内已有超 20 家企业布局三抗，管线数量仅次于美国，在血液瘤和实体瘤领域均有突破
差异化策略：
双表位 + CD3：如泽璟 ZG006（DLL3/DLL3/CD3），增强靶点结合稳定性
免疫调节 + 双靶向：如基石 CS2009（PD-1/VEGF/CTLA-4），多维度调控肿瘤微环境
2. 临床突破：从 I 期到 III 期的跨越泽璟 ZG006：全球首个进入 III 期的肿瘤三抗，小细胞肺癌治疗 ORR 达 66.7%，已获 NMPA 突破性疗法认定
齐鲁 QLS4131：同时布局肿瘤和自免疾病，开创 "一药多治" 新模式
五、挑战与前景：机遇与风险并存1. 核心挑战安全性管理：
CRS（细胞因子释放综合征）风险较高，如 JNJ-5322 临床试验中 56.5% 患者出现 CRS，需精细的剂量爬坡和预用药方案
生产工艺：
结构复杂导致表达量低、纯化难度大、批次间差异，生产成本是传统单抗的 2-3 倍
靶点选择：
并非简单叠加，需平衡亲和力、特异性和安全性，如 CD123 虽在血液瘤高表达，但也表达于造血干细胞，可能影响正常造血
2. 未来趋势技术演进：
向四特异性抗体升级，整合更多免疫调节信号（如 IL-15、IL-21），增强抗肿瘤活性
适应症扩展：
从肿瘤向自身免疫疾病（如 SLE、类风湿关节炎）和眼科疾病（如糖尿病黄斑水肿）延伸
联合治疗：
与 CAR-T、ADC、化疗等联合，协同增效并克服耐药，如赛诺菲已开始探索三抗 + 化疗组合方案
商业化前景：
预计 2027-2028 年将有首个三抗获批上市，2030 年全球市场规模可达 50-80 亿美元，中国企业有望占据 15-20% 份额
六、总结：三抗，肿瘤免疫治疗的下一个 "风口"三特异性抗体凭借多靶点协同、克服耐药和精准激活免疫系统的独特优势，正从实验室走向临床验证的 "收获期"。尽管面临安全性和生产挑战，随着临床数据持续亮眼和资本热情高涨，三抗已成为继双抗之后生物医药领域最具潜力的创新方向。
