诊室故事202
我知道，很多有身高问题的娃，抽了不少血，做了很多检查，也没查出所以然来，总是找不到身矮的原因，最终给一个特发性身矮的诊断。其实这种情况吧，不仅会影响医生和家长做治疗决策，有时还会错过最佳的治疗时机。
比如我前段时间看的这个娃，7岁半，男娃，身高110，身高比第3百分位还低7厘米，体重也很瘦小。爸爸身高正常，172。妈妈身高一般，150。这娃虽然是足月出生，但出生也偏瘦小，出生体重和身长都勉强在第10百分位。这娃在外院做了一堆检查，除了生长因子水平偏低，其他结果都没特别异常，就连生长激素激发实验的数值都是正常的。很多人对生长激素都会有些误解，认为只要生长激素正常了，就可以高枕无忧了，其实生长激素正常的身矮娃，我们应该更深的想一层，问题到底出在哪（之前做过多次介绍，影响生长的因素，这篇就不多啰嗦了）。因为对生长激素的片面理解，再加上爸爸身高挺好，所以家长一直想观察看看，看看后续有没有奇迹出现。家长一边等待，一边纠结。
家长后来找到我，来寻求第N个建议。我一看，该做的检查已经都做了，我也没啥可补充的了，但我看这娃身高低于P3太多了，而且妈妈这边的亲属中，也有一些身矮的，所以我就给娃安排了遗传学检测。
有些遗传性疾病，虽然发病率不高，但架不住我们中国人口基数大，分母多了，分子自然也会多，所以遇到这种情况，其实可以考虑一下遗传学检测手段，比如染色体核型分析、全外显子基因测序、一代测序、二代测序、染色体微阵列等。
遗传学检测手段，能让我们以更深邃的目光去了解生长过程，不再只局限于某个身高数字、生长激素、生长因子水平的高低，而是深入到细胞层面，去了解各种激素及其工作时所依赖的信号通路、旁分泌因子、细胞内信号通路、细胞外基质等是如何运转的，能够更准确的找到出问题的环节。在一项研究中，对565例不明原因的身矮娃做了全外显子测序，发现有14%单纯身矮的娃存在遗传学因素，21%既有身矮又有其他异常的娃，存在遗传学因素。
这个娃，经过一番检测，发现了NPR2基因杂合突变。NPR2基因，在身高生长中发挥什么样的作用呢？
之前介绍过生长板，长高是以生长板为中心的，生长板工作效率的高低，直接影响身高增长的效果。生长板中软骨细胞增殖、分化、肥大和基质组装等，这些都需要有良好的旁分泌信号通路的辅助。在众多的旁分泌信号通路中，有一条叫C型利钠肽的信号通路。NPR2基因参与的就是这条通路的工作。NPR2基因编码利钠肽受体B蛋白，C型利钠肽和利钠肽受体B都是软骨内成骨的正调控因子，可以促进软骨基质的合成，刺激软骨细胞的增殖和肥大，二者结合还可以激活细胞内鸟苷酸环化酶的活性，促进环磷酸鸟苷的产生，促进骨的生长。如果NPR2基因功能丧失，则会导致鸟苷酸环化酶活性降低，使环磷酸鸟苷表达水平下降，导致身材矮小。如果是NPR2基因纯合突变，通常临床症状比较明显，娃一般会表现为重度身材矮小、掌指关节异常、四肢短小等。即使不是NPR2基因的纯合突变，而是杂合突变，有些娃，也会出现身材矮小，在这些娃中，有的娃有骨骼发育异常，有的娃则没有。
结合国内外文献记录，针对这部分娃，生长激素可以作为一种治疗选择，通过使用生长激素来补偿一部分生长板C型利钠肽的信号通路的缺陷，治疗效果和NPR2基因的变异程度有关，因人而异。
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