导语：结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，对于占绝大多数的错配修复功能完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）型局部晚期直肠癌（LARC）患者而言，新辅助放化疗（nCRT）虽为标准治疗，但病理完全缓解（pCR）率长期徘徊在10%-30%的低位，如何在保证手术根治性的前提下，最大化肿瘤退缩、降低复发风险，同时避免过度治疗带来的器官功能损伤？

免疫检查点抑制剂（ICIs）在转移性错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）结直肠癌中的突破性疗效，为免疫治疗在该领域的应用奠定了基础。然而，pMMR/MSS肿瘤因其免疫冷特性——对单药PD-1/PD-L1抑制剂反应极差。这一生物学特性构成了免疫治疗向早期直肠癌延伸的主要障碍。

2026年1月，Journal of Clinical Oncology发表了一篇题为"Randomized Parallel-Group Phase II Study (NEOTERIC) of Atezolizumab With or Without Tiragolumab After Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer"的文章，作者团队敏锐地捕捉到放射治疗（ RT）的免疫调节潜能：放疗可通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡、释放肿瘤抗原、上调PD-L1表达、促进CD8+T细胞浸润等机制，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，从而为ICIs创造有利的微环境。

这一理论框架并非空中楼阁——前期VOLTAGE-A研究已证实，nCRT后联合纳武利尤单抗可使pMMR/MSS直肠癌的pCR率提升至30%左右。然而，单靶点阻断的疗效天花板依然明显。Tiragolumab作为抗TIGIT单抗，可通过阻断TIGIT与其配体PVR（CD155）的相互作用，解除对T细胞和自然杀伤（NK）细胞的抑制，与PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab, Atezo）形成协同增效。CITYSCAPE研究在PD-L1阳性非小细胞肺癌中已验证了这一组合的优越性。NEOTERIC研究首次将这一双靶点策略引入直肠癌的新辅助治疗领域，其设计逻辑体现了从"单兵作战"到"立体围剿"的治疗理念跃迁，为pMMR/MSS这一难治亚型提供了潜在的治疗范式转换。

本研究是一项多中心、随机、开放标签、平行对照的Ⅱ期临床试验（ClinicalTrials.gov: NCT05009069），旨在评估nCRT后联合阿替利珠单抗±替瑞利尤单抗（tiragolumab, Tira）在cT3N1M0或cT4NanyM0期LARC患者中的安全性与疗效。研究采用"安全性导入期（safety run-in）+随机化阶段"的序贯设计，体现了作者对创新治疗策略风险控制的审慎态度。

安全性导入期遵循经典的"3+3"剂量递增原则，首批3例患者接受长程nCRT（45-50.4 Gy/25-28次，同步卡培他滨825 mg/m² bid）后，给予Atezo（1200 mg）+Tira（600 mg）静脉输注，每21天为一周期，共3周期。由安全性、统计学和临床科学代表组成的内部监查委员会（internal monitoring committee, IMC）对手术依从性、围手术期并发症、不良事件（adverse events, AEs）及实验室参数进行全程评估。基于可接受的安全性profile，IMC批准进入随机化阶段，无需额外扩展队列。

随机化阶段共纳入55例患者，按1:1比例分配至Atezo+Tira组（n=28）或Atezo单药组（n=27）。纳入标准严格限定为组织学确诊的直肠腺癌、至少一处可测量病灶（RECIST v1.1）、肿瘤下缘距肛缘≤10 cm、ECOG体能状态评分0-1分、器官功能。

主要终点为pCR率（ypT0N0），由当地病理医师评估切除标本确定。次要终点包括R0切除率、1/2/3年无事件生存（event-free survival, EFS）率、1/2/3年无复发生存（relapse-free survival, RFS）率及安全性。

NEOTERIC研究的核心发现为Atezo+Tira双靶点联合方案在新辅助放化疗后的显著增效作用。截至2025年1月6日数据截止，Atezo+Tira组的pCR率达到35.7%（10/28，95%CI: 18.6%-55.9%），较历史对照的15%实现统计学显著改善（P=0.002），且95%CI下限（18.6%）远超预设的15%优效性界值。相比之下，Atezo单药组pCR率为22.2%（6/27，95%CI: 8.6%-42.3%），虽较历史对照有数值提升，但未达统计学显著性（P=0.293）。这一结果直接证实了TIGIT与PD-L1双重阻断的协同效应，为pMMR/MSS直肠癌的免疫治疗提供了首个随机对照证据。

亚组分析揭示了潜在的疗效异质性。在Atezo+Tira组中，PD-L1阳性（肿瘤及免疫细胞评分≥5%）患者的pCR率高达63.6%（7/11），显著优于PD-L1阴性者的20.0%（3/15）；TIGIT阳性（免疫细胞评分≥5%）患者pCR率为47.1%（8/17），亦高于TIGIT阴性者的22.2%（2/9）。PVR表达与疗效的关联趋势相似（阳性30.8% vs 阴性42.9%）。这些数据提示，PD-L1/TIGIT共表达可能构成双靶点治疗的优势人群标志物，其机制基础在于TIGIT-PVR轴与PD-1/PD-L1轴的交互作用可协同促进T细胞耗竭，双重阻断方能有效解除免疫抑制。

图1 无事件生存率的Kaplan-Meier曲线（基于意向性治疗分析集）

生存数据虽随访期有限（中位随访21.55个月，范围20.67-22.24个月），但已呈现积极信号。Atezo+Tira组1年EFS率为96.3%（95%CI: 76.5%-99.5%），Atezo单药组为92.1%（95%CI: 72.1%-98.0%）（图1）。Atezo+Tira组在0-23个月期间风险人数从28人逐步降至0人，Atezo组从27人降至0人，两条生存曲线在前12个月几乎重合，之后Atezo组出现更早的分离趋势。改良意向性治疗（mITT）人群的1年RFS率分别为96.3%（95%CI: 76.5%-99.5%）和88.1%（95%CI: 67.6%-96.0%）。值得注意的是，两组R0切除率均达100%，且robotic手术占比超过50%（Atezo+Tira组55.2%，Atezo组50.0%），反映了现代外科技术的高质量同质化。

安全性profile整体可控，未发现新的安全信号。Atezo+Tira组与Atezo组任意级别治疗相关不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）发生率分别为100%和100%，3-4级TEAEs为31.0%和26.9%。与Atezo/Tira相关的3-4级AEs为10.3%和11.5%，与放化疗相关者为24.1%和11.5%，与手术相关者为17.2%和15.4%。最常见的≥3级治疗相关AE为淋巴细胞计数降低（27.6% vs 19.2%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（3.4% vs 3.8%）和高血糖（3.4% vs 3.8%）。严重TEAEs发生率分别为10.3%和7.7%，无治疗相关死亡。手术安全性方面，两组按时手术率分别为93.1%和88.5%，无术中并发症，术后并发症仅Atezo组1例（4.0%，Clavien-Dindo分级）。这些数据表明，双靶点联合未显著增加手术延迟或围手术期风险，免疫治疗的加入未破坏标准治疗的时间轴。

NEOTERIC研究以严谨的随机对照设计，首次证实了新辅助放化疗后联合阿替利珠单抗与替瑞利尤单抗可显著提高pMMR/MSS局部晚期直肠癌的病理完全缓解率，且安全性可控、不影响手术实施。尽管随访期较短、样本量有限，该研究仍为直肠癌新辅助免疫治疗的范式转换提供了关键概念验证，其后续长期生存数据及生物标志物深度解析值得期待。

参考文献

[1] TANG W, WU A, LAN P, et al. Randomized Parallel-Group Phase II Study (NEOTERIC) of Atezolizumab With or Without Tiragolumab After Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2026, doi: 10.1200/JCO-25-01883.

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编辑：白术

审核：薄荷

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