哈密卫于明永乐四年(1406年)设置，治所大致位于今新疆哈密市。 哈密卫与明朝在内地设置的卫所有很大不同，其虽设置衙署机构，但仍然更多采用羁縻措施，很长时间里属于哈密国与哈密卫并存。 正统年间土鲁番国势力东进，明成化八年(1472年)土鲁番军一度袭破其城，俘虏哈密王母。 此后历经三立三绝，哈密卫于明正德九年(1514)，最终为土鲁番所吞并。