清军到达山海关外十里处后的当天下午，清、吴联军和李自成为数甚少的农民军，交战于山海关外的一片石。次日，爆发了决定命运的石河大战。根据清、吴双方的约定，首先由吴三桂率领所部和李自成大军作正面交锋。在战斗进行到最紧张的时刻，清军突然从阵后绕出，并向李军发动了猛烈的进攻。李自成对清兵入关毫无所知，兼之以连日作战，李军士气也处于再而衰的境地，虽然拚命搏战，最终抵挡不住清、吴两军的凶猛攻击，遭到严重的损失，“积尸相枕，弥满大野’。农民军被击败，李自成被迫率余众西走。山海关之战以清吴联合作战的胜利和李自成农民军的失败而告结束。
自明初以来，山海关一直是北京的门户和屏障。关门既已为清吴军所有，北京告急，李自成被迫西撤，途中，将吴三桂父吴襄及家属三十余口全部杀死。
二十六日，李自成返回北京，二十九日，草草即位于武英殿，三十日晨，仓皇撤离北京，率军西行归陕。清、吴联军紧追不舍，长驱直入。五月二日，清军进入北京，不久迁都于此。以吴三桂献关降清为转折点，中国社会开始进入了一个新的时期。
吴三桂献关降清，为清进据中原提供了极大的方便，山海关之战刚结束，摄政王多尔衮给吴三桂进爵为平西王。
吴三桂请兵击败李自成，实现了亡明士大夫的共同愿望，得到了南明政权的赏识。南京福王政权建立伊始，便将他遥封为蓟国公，还派专使北上，携银犒军。
清兵入关后，清政府很快命领英亲王阿济格为大将军，吴三桂率领部众，从长城外逼近绥德，配合阿济格剿灭李自成，顺治二年（公元1645年），吴三桂攻克延安、鄜州，进攻西安，斩敌数万首级。李自成出武关向南逃走，吴三桂追击自襄阳直逼武昌，李自成败死。吴三桂又向东，进入九江。
顺治五年（公元1648年），清政府命吴三桂与定西将军墨尔根、侍卫李国翰一起镇守汉中。
顺治六年（公元1649年），明宗室朱森滏攻阶州，吴三桂与李国翰击败了他。王永强在陕北作乱，吴三桂率军攻克宜君、同官，进而攻克蒲城、宜川、安塞、清涧各地，诛杀王永强以及官吏。
顺治八年（公元1651年），明桂王朱由榔在南宁称帝，张献忠的部将孙可望、李定国等都归降了南明，率兵袭扰川北诸郡县。清政府命吴三桂和李国翰一起率兵讨伐。
顺治九年（公元1652年）七月，吴三桂与李国翰派遣军队攻打四川，明将刘文秀弃成都逃走；吴三桂进而攻克嘉定，驻军绵州。刘文秀又卷土重来。吴三桂屡战不利。吴三桂在保宁之战侥幸取胜。
顺治十四年（公元1657年），孙可望反明，败走长沙归降清朝。吴三桂被封为平西大将军率大军进入贵州。
顺治十六年（公元1659年）二月，吴三桂与尚善、卓布泰合军克云南会城，朱由榔败走缅甸。师渡潞江，吴三桂与李定国在磨盘山血战。吴三桂取腾越，追至南甸。
顺治十八年（公元1661年）十二月，缅王将永历帝及其家属送交清军带回昆明。
康熙元年（公元1662年）四月十五日，永历帝与其子朱慈煊被吴三桂处死于昆明。
在全国平定之后，清政府亟需在政治上实现对新占领地区的统治，在军事上裁减军队以减轻财政上的压力。因此，早在占领云贵之初，便向这些地区派出了行政官吏，而后不久，又计划撤回和裁减八旗及绿营军队。
清朝的这些措施，无疑是和当时整个社会都需要休养生息的要求相符合的。但由于十几年来，吴三桂政治、军事势力的迅速增长，清朝的这些措施却触犯到吴三桂本人的利益。
就吴三桂方面说来，在南明政权尚未消灭之前，他与清政府命运相连，必须拼死作战。他在镇守云南后实行了以下措施：在政治上，为了巩固自己的地位，对于辖下的各级官吏，他“选用自擅”，“各省员缺，时亦承制除授，谓之西选”。当时清廷所给云、贵二省督抚的敕书，都要写入“听王节制”四字。
与此同时，他以重金收买在京朝官及各省将吏，为自己效劳。他还招纳李自成、张献忠余部，编为忠勇五营、义勇五营，加紧训练。
此外，吴三桂纵容部下为非作歹，鱼肉百姓，“杀人越货，毫无畏忌，讼牒、命盗两案，甲兵居其大半”。
在镇守云南时期，吴三桂在经济上也有很大的势力。他占据明代世镇云南的沐氏庄田七百顷作为藩庄，又和西藏的达赖喇嘛在北胜州互市，以茶换取蒙古的马匹。又派许多人出兵去做生意，贩运辽东人参及四川的黄连、附子，以牟取利润。
他曾大量地贷钱给商人使用，谓之藩本。他强征关市之税，开矿鼓铸。
吴三桂欲效明代沐氏故事，世守云南，所以，从各方面培植自己的势力，以求达到这个目的。其他尚、耿二藩也和吴三桂一样，其藩下兵各有十五佐领，又绿旗兵各有六七千，并且也是经商括财，强征市税，遍置私人，坐地称霸。
清朝同撤三藩的决定粉碎了吴三桂“世镇云南”的美梦。吴三桂气急败坏，暗中指令死党向撤藩使者请愿，要求停止撤藩，继而又拖延时日，与心腹将领密谋发动叛乱。他还指使其党羽以“九天紫府刘真人”的名义吹捧自己是“中国真主”，为反叛大造舆论。
在经过一阵短暂的准备后，康熙十二年（1673年）十一月底，吴三桂铤而走险，杀巡抚朱国治，自号“周王天下都招讨兵马大元帅”，令部下“蓄发，易衣冠”，起兵云南。
康熙十三年（公元1674年）十一月初五，吴三桂率兵经潭州至衡阳，以衡永郴桂道衡州知府衙门（旧衡阳市衡南区政府所在地）为“行殿”，指挥各路军事。改衡州府（今衡阳市）为“应天府”，改钟鼓楼为“五凤楼”，回雁门为“正阳门”，大街名“棋盘街”等，一切用京城名称，册妻张氏为皇后，孙吴世璠为皇太孙，加封文武，百官颁制新历，铸“昭武通宝”、“利用通宝”钱币。
吴三桂称帝时，狂风大作，将临时搭的帐篷都吹倒了。
吴三桂辖衡州、湖南、江西、福建、广东、广西、云南、贵州、四川、陕西和甘肃等省。并且开科取士，录取者六十人。建造皇帝宫殿九十五间，象征九五之尊。
吴三桂在“矢忠新朝”三十年后，又扯起了“复明”的旗号。反叛之前，率部下祭扫桂王陵墓，“恸哭，伏地不能起”，对部下大加煽动。
反叛之后，发布檄文，指责清朝“窃我先朝神器，变我中国冠裳”，并声称要“共举大明之文物，悉还中夏之乾坤”。
经过八年的斗争，在康熙二十年（公元1681年）三藩之乱全部平定。
