导语：血管通了，心脏还在“漏电”？——原来免疫细胞里出了“叛徒”，在心肌上戳小孔，电风暴就这样被点燃。

图源：CMT

再灌注时代已把急性心梗院内死亡率压到5%以下，但室性心律失常依旧在第一夜夺命，原因何在？传统电生理聚焦离子通道重构，却忽视了缺血后48小时内蜂拥至梗死区的中性粒细胞。肿瘤科同道更懂“免疫治疗误伤正常组织”的代价，而心梗后室速的“误伤”却被低估：再灌注48 h内5-10%患者突发电风暴，埋藏式除颤器(ICD)只能放电，不能预防。现行指南倚重钠-钾通道阻滞剂、β-受体阻滞与镁补，但随机对照显示死亡率降幅<20%，且对缺血-再灌注早期电不稳定几乎束手无策。症结在于，我们仍在离子通道层面“修电线”，却忽视炎症细胞在心肌膜上“偷电”。

中性粒细胞于梗死区占白细胞＞60%，其脱颗粒产物可持久去极化局部心肌，但既往研究止步于“ROS或NET促心律失常”的泛泛概念，缺乏可药化分子靶点；临床上因此无法像肿瘤领域那样通过精准耗竭或中和颗粒蛋白阻断副作用。

2025年9月Science报道的RELMγ研究恰好捅破这层窗户纸：它证明粒细胞专属抗菌肽RELMγ在缺血酸中毒环境下把心肌膜当细菌膜打，形成37 nm孔洞，为“炎症-电不稳定”提供可验证、可干预的单一分子节点，从而把抗心律失常策略从“电生理修通道”推向“免疫-膜修复”交叉地带。

本研究是一项跨物种、多模型、机制-验证-干预闭环的转化医学研究，旨在厘清RELMγ是否及如何诱发室速。作者先重新挖掘已发表的小鼠心梗单细胞转录组，锁定Retnlg为中性粒细胞最特异高表达基因；随后构建两种基因干预模型：全身照射野生型小鼠接受Retnlg−/−或Retnlg+/+骨髓移植（BMT），仅造血系统缺失RELMγ；Ly6GCreRetnlgfl/fl小鼠，实现粒细胞特异性敲除。样本纳入：雄性C57Bl/6，8-12周，冠脉永久结扎或缺血-再灌注（IRI）+低钾饮食STORM方案，使4-5 h与16 h出现两个天然室速高峰。基因敲除外，体外给予1μM重组RELMγ或人resistin；对照用变性蛋白或IgG。主要终点是植入式心电遥测24 h室速负荷（VT burden，%心动周期）；次要终点是膜片钳记录延迟后除极（DADs）发生率、钙瞬变、负染电镜下膜孔径、钙黄绿素脂质体泄漏率、细胞死亡及体内TUNEL阳性率。所有实验均由不知分组的实验员采集，样本量按效应值≥2、α=0.05、功效0.8计算。

粒细胞缺失RELMγ，24 h室速负荷骤降91%

Retnlg−/−骨髓移植组STORM模型小鼠的VT burden由0.48%降至0.04%（p=0.016，图1C)；Ly6GCreRetnlgfl/fl特异性敲除亦复制结果(0.41% vs 0.04%，p=0.009，图1G)。作者指出：“VT高峰于4-5 h与16 h完全消失，时间窗与人类早期电风暴重合”，首次把单一粒细胞分子与昼夜节律样心律失常峰直接挂钩。

图1 RELMγ缺失减少心律失常

注：C. MI后24 h VT负担(n=9 Retnlg⁺/⁺BMT, n=10 Retnlg⁻/⁻BMT)；G. MI后24 h VT负担(n=5 Retnlgfl/fl, n=6 Ly6GCreRetnlgfl/fl)；J. 出现DAD的异常细胞百分比(veh n=8/5鼠, RELMγ n=8/3鼠)；K. DAD发生率/分(veh n=8, RELMγ n=8)。

体外1 μM RELMγ使心肌细胞DAD发生率100%

膜片钳显示，RELMγ组8/8细胞出现延迟后除极，对照0/8(p=0.003，图1J)；DAD频率6.2次/分 vs 0次/分(p=0.010，图1K)。作者讨论认为，该浓度低于粒细胞裂解液实测峰值，提示“生理泄漏量即足以触发异位兴奋”，为后续抗体制剂剂量设计提供边界。

酸中毒下RELMγ/resistin打穿人工膜，平均孔径32-37 nm

电镜负染：RELMγ致脂质体孔径37.0±2.3 nm，人resistin 32.7±2.2 nm(图2B,D)；钙黄绿素释放实验EC50≈0.8 μM，且仅在pH 5.5有效(p＜0.001，图2E,F)。作者援引“carpet模型”解释：正电肽覆盖负电膜→疏水α-螺旋插入→膜解体，无需寡聚化，这一机制与细菌膜穿孔同源，却首次在哺乳动物细胞被可视化。

图2 RELMγ攻击脂质膜

注：A. veh或重组RELMγ处理脂质体；B. RELMγ处理后脂质体孔径分布；C. veh或人RETN处理脂质体电镜；D. RETN处理后孔径分布；E. 钙黄绿素负载脂质体+RELMγ；F. 钙黄绿素脂质体+不同浓度人RETN；G. 小鼠心肌细胞，箭头示磷脂酰丝氨酸(Apotracker)与RELMγ共定位；H. 心肌细胞Apotracker、RELMγ、葡聚糖；I. 区域1-3葡聚糖荧光强度相对基线(TBR)及对照(n=4细胞)；J. MINFLUX超分辨：RELMγ分子(青点)，凸包轮廓黑线；K. 超分辨成像“地毯”面积；L. 心肌细胞表面地毯样沉积(白箭)。

超分辨成像显示心肌膜“地毯斑”与钙漏同源

MINFLUX纳米镜下RELMγ呈1.7±1.25 µm²致密斑(图2K)；共聚焦显示钙指示剂荧光自结合点向全细胞扩散，30 min增幅＞3倍。作者推论“孔洞允许Ca²⁺顺浓度梯度内流，肌浆网钙泵虽代偿但瞬态过载仍诱发DAD”，把结构损害与电生理事件定量耦合。

RELMγ诱导非程序性坏死，而非凋亡/焦亡/坏死性凋亡

H9c2细胞10 μM RELMγ存活率降至26%（p<0.001，图3B)；人EXPI293降至31%；原代心肌细胞CellTox荧光持续升高，但caspase-3、Ripk3、Gsdmd无差异，仅HMGB1外泄增加。作者据此强调“RELMγ不激活死亡程序，而是物理性膜崩解致意外坏死”，提示传统抗凋亡药物对此路径无效。

图3 RELMγ与抵抗素促进哺乳动物细胞死亡

注：A. H9C2细胞+10 μM RELMγ或veh酸性pH凋亡检测：B. 流式检测活细胞比例，n=5；C. EXPI293细胞+RELMγ或veh凋亡检测：D. 活细胞比例，n=10；E. 10 μM人RETN活细胞比例（n=5 vs veh n=4）；F. 原代心肌细胞CellTox荧光（膜不透）300 min；G. C57BL/6 Retnlg⁺/⁺BMT与Retnlg⁻/⁻BMT小鼠MI后5 h梗死区免疫荧光：肌钙蛋白、TUNEL、DAPI；H. TUNEL⁺细胞定量（n=6 vs 7）；每MI分析10视野；I. IRI后24 h梗死区免疫荧光同上；比例尺50 µm。J. TUNEL⁺细胞定量（n=7 vs 8）。

体内基因缺失减少心肌细胞死亡42-46%

Retnlg−/− BMT小鼠MI后5 h TUNEL⁺细胞下降46%(p=0.017，图3H)；IRI后24 h下降42%(p=0.030，图3J)。作者指出“死亡减少与梗死面积缩小并行，但炎症浸润无差异”，说明获益来自膜完整性保护而非免疫抑制，可避免广谱抗炎带来的感染风险。

人梗死心肌RETN转录与空间分布一致

再分析9例人心脏空间转录组，梗死区RETN点密度3.5 dots/mm² vs 远端1.1 dots/mm²(p=0.006，图4K)；与人resistin体外穿孔数据互证。作者提示“血resistin水平或可作为室速风险液体活检指标”，为后续队列研究铺设转化方向。

图4 小鼠Retnlg与人RETN在MI后中性粒细胞上调

注：k. 人心脏缺血区(IZ,n=9)与对照(Ctrl,n=4)RETN⁺点数/mm²。

本文用“基因敲除-体外穿孔-钙漏致心律失常”完整证据链，首次阐明RELMγ/resistin是中性粒细胞误伤心肌膜的“电生理毒素”。其把“抗炎”与“抗律”因果化，提出“膜孔→钙漏→DAD→室速”新机制；确认了酸中毒、磷脂酰丝氨酸外翻、粒细胞聚集三要素并存时，抗菌肽可转化为自体毒素；为临床已观测到的“高resistin-差预后”提供解释，并提示resistin/RELMγ中和剂或粒细胞颗粒释放抑制剂可作为下一代心律失常干预策略，无需等待炎症消退即可在再灌注窗口期使用。

参考文献

Kumowski N, Pabel S, Grune J,et al. Resistin-like molecule γ attacks cardiomyocyte membranes and promotes ventricular tachycardia. Science. 2025 Sep 4;389(6764):1043-1048.DOI: 10.1126/science.adp7361.

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编辑：白术

审核：梨九

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