在过去，我们通常将肠道与消化、吸收、屏障功能联系在一起，肺部则是典型的“无菌”气体交换器官，因此我们关注的焦点多集中于肺部本身——病原、通气灌注、影像表现、氧合参数。但在临床上也可观察到一些慢性呼吸系统疾病患者炎症性肠病 (IBD) 或肠易激综合征 (IBS)的存在以及ICU机械通气患者肠道应激性溃疡的发生。

虽然成熟的胃肠道和呼吸道具有不同的环境和功能，但它们具有相同的胚胎起源，因此具有结构相似性。如拥有庞大的黏膜表面，直接暴露于外部环境，并富含免疫细胞。近些年的研究发现，肠道菌群及其代谢产物，可能在这些“肺部事件”中扮演关键角色，即肠道菌群不仅深刻影响肠道本地免疫，还通过代谢产物、免疫细胞迁移等机制，远程调控肺部的免疫状态和炎症反应。

这一复杂的双向通讯网络，目前统称为“肠-肺轴”。本文就“肠-肺轴”相关内容进行整理。

· 肺部菌群与健康 ·

既往认为健康的肺部是无菌状态，但近年来已有研究证实上、下气道及肺实质均存在不同的微生物群落。

· 1.1气道微生物组的来源·

肺与富含微生物的鼻咽腔相连，微生物通过呼吸运动吸入获得，或受到胃食管反流的影响， 使得微生物进入肺泡结构，这过程多发生于当口咽部肌张力减弱的睡眠期间。放射性示踪研究表明，健康个体在深睡眠时可发生明显的微误吸，其中部分物质进入肺实质。

新生儿出生后即开始出现气道定植。研究在出生24小时内的新生儿气管吸出物中即检测到细菌DNA。肺部菌群的组成受妊娠周龄影响，可能与肺部生态位发育（如表面活性物质生成）相关。分娩方式对肺部菌群的影响在早产儿中最为显著。

足月儿肺部菌群通常以链球菌、普雷沃氏菌、奈瑟菌、韦荣球菌、类杆菌和梭杆菌属为主。

剖宫产出生的新生儿常以葡萄球菌为主，推测来源于护理人员皮肤；

而分娩新生儿常以解脲支原体占优势，推测为母体产道菌群传递。

· 1.2 健康肺部菌群·

健康肺部菌群门水平以厚壁菌门、拟杆菌门 和变形菌门为常见门类，在属水平上，拟杆菌属、普雷沃菌属、 假单胞菌属、韦荣球菌属、 链球菌属、奈瑟菌属、嗜血杆菌属和梭杆菌属等占主导地位。

在健康的肺中，微生物生物量较低，每克组织含有 10³ 到 10⁵ 个细菌，其来源与维持机制主要由两个过程决定：

其一是微生物通过上呼吸道（如唾液中带菌液体的微误吸）向下迁移；

其二是宿主清除机制，如肺泡巨噬细胞吞噬作用与纤毛清除功能。

而微生物在局部的繁殖所占比例较低。

微生物从口腔至下呼吸道的扩散是健康肺部菌群组成的主要驱动因素，由于口腔内大量分泌唾液，产生的微量气溶胶会通过会厌被吸入，并且口腔和下呼吸道的环境条件相似，使健康肺部菌群的组成与口腔微生物的“中性分布”（即源群落扩散和肺内的生态漂移）相一致。

· 1.3 肺部疾病与微生物·

慢性炎症可改变肺部微环境，如氧化还原状态、pH、营养物质供给等，促使某些细菌成为“定居菌”而非“过路菌”。同时，清除机制的障碍（如纤毛运动损伤）或吸入增加（如胃食管反流）均会加剧这一过程。

在多种呼吸系统疾病中，肺部微生物“移入与清除”的动态平衡被打破，导致菌群结构改变及总菌量升高。例如：

在囊性纤维化患者中，常见铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及伯克霍尔德菌属；

在特发性肺纤维化中，肺部菌群常以流感嗜血杆菌、韦荣球菌、链球菌和奈瑟菌等组成；

支气管扩张症则常呈现铜绿假单胞菌、普雷沃氏菌和韦荣氏球菌的增加。

哮喘的不同免疫表型与肺部菌群特征密切相关：

TH2-high（嗜酸细胞型）哮喘的肺部细菌负荷较低；

TH2-low（中性粒细胞型）哮喘菌群负荷较高，表现为促炎菌属的相对优势，如卡他莫拉、嗜血杆菌和奈瑟菌等。

· 二、肠道菌群概述及组成特征 ·

人体肠道中拥有约40万亿微生物，其基因总数约为人类基因的150倍，被称为人体的“第二基因组”。关于健康人群的肠道菌群组成特点已经有大量研究，其中门水平以厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门占大多数，其次是变形菌门、疣微菌门和梭杆菌门；属水平以粪杆菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属和布劳菌属的丰度较高。

在小肠部位乳酸杆菌科和肠杆菌科占主导地位；

结肠部位则由拟杆菌科、普雷沃菌科、理研菌科、毛螺菌科和瘤胃球菌科等占主导地位。

而在AECOPD患者的粪便样本中，最主要的菌门依次为：

厚壁菌门

拟杆菌门

变形菌门

放线菌门

疣微菌门

· 三、肠-肺轴的概念及作用机制 ·

“肠-肺轴”指肠道和肺部之间通过细菌代谢物、免疫细胞迁移、炎症因子释放及神经-内分泌机制进行的双向生物学通讯。这条轴线在肺部感染、ARDS、哮喘、COPD、重症肺炎及免疫抑制状态下的呼吸系统并发症中发挥着重要作用。

肺-肠轴的动力学基础和密切关系源于呼吸道、胃肠道黏膜上皮均从原肠内胚层分化发育，决定了两者黏膜结构的同源性以及生理功能的相似性；肺部、肠道通过淋巴循环、血液循环和黏膜免疫系统相互作用、相互制约，受自身及双方菌群平衡的影响参与局部和全身免疫反应，实现双向调节。目前研究发现，其具体相互作用机制主要有以下途径。

· 3.1 微生物迁移及菌群平衡·

最新研究提示，定植于呼吸道和消化道黏膜上的微生物通过肺-肠轴相互沟通，直接对肺、肠组织产生调控作用。

如败血症模型小鼠的肠道拟杆菌属通过肺-肠轴迁移至肺部群落中富集，改变肺部菌群组成特征，加重败血症的炎症程度。

肠道中定植的分段丝状细菌（SFB）可以在肺部真菌感染期间调节CD4 +T淋巴细胞极化，提升肺部辅助T淋巴细胞（Th）17的抗真菌免疫功能。

呼吸道中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）或铜绿假单胞菌定植引发肺部感染形成败血症，破坏了肠道完整性，具体表现为肠上皮细胞凋亡增加、绒毛长度和隐窝细胞增殖减少。

脂多糖（LPS）急性暴露诱导的小鼠急性肺损伤会破坏肺部菌群平衡，肺部梭状芽孢杆菌和毛螺菌科易位进入血液循环，导致肠道总细菌负荷急剧增加，干扰肠道菌群平衡。

除上述系统性途径外，近年来研究发现胃食管反流及误吸现象也是肠-肺轴中微生物迁移的重要物理路径。特别是在昏迷、神经疾病、吞咽障碍或机械通气患者中，胃内容物（包括肠道菌群、消化液等）可通过反流进入上呼吸道，并被误吸入肺部。这种“机械性跨腔道迁移”不仅可引发误吸性肺炎和急性肺损伤，还会改变肺部菌群组成，激活先天免疫系统，引发炎症放大反应。研究证实，在胃反流相关误吸的液体中可检出典型肠道细菌（如肠杆菌科、厌氧菌属），表明肠源性微生物可借助这一特殊路径跨界定植于肺部。该机制也为 ICU 患者肺部感染高发提供了解释依据。

· 3.2 菌群介导的免疫信号调节·

肺部菌群和肠道菌群中多个细菌种属，能通过肺-肠轴介导免疫调节信号，对呼吸系统疾病的免疫稳态起到了重要调节作用。一方面，宿主共生菌群所产生的免疫调节信号，能起到维持机体健康的重要作用。

肠道共生菌群通过Toll样受体4（TLR4）发出信号诱导结肠固有层树突状细胞分泌干扰素（IFN）-β调节机体IFN-I反应；其中变形菌可以选择性调节白介素（IL）-33控制2型固有淋巴细胞（ILC2）向肺部定向迁移和扩增以进行宿主防御，提升肺部对致病性微生物的抵抗力。

当机体因感染、治疗等因素造成肺部菌群、肠道菌群紊乱时，机体免疫稳态也遭到破坏。研究发现，呼吸道遭受微生物感染后，肠道中SFB的数量减少，大肠埃希菌数量增多，从而刺激肠道上皮细胞IL-15的表达上升，促进Th17细胞极化，诱导肠道免疫损伤；

而经过抗生素治疗后，肠道革兰阳性菌被消耗，出现呼吸道树突状细胞分布和活化状态受损，树突状细胞从肺迁移至淋巴结的数量减少，容易造成整体或局部免疫缺陷。

有研究将COPD Ⅲ~Ⅳ期患者的粪便悬浮液移植给生物烟雾暴露的小鼠后，出现气道重塑和黏液分泌增多等严重肺气肿改变，肺功能急速下降；而肠道菌群清除小鼠接受移植后，出现血浆中IL-1β和肿瘤坏死因子（TNF）-α水平显著增加，肺泡灌洗液（BALF）中白细胞百分比升高，出现肺部炎症和适应性免疫反应；

由于肺部菌群和肠道菌群的种群数量庞大，究竟是何种微生物所产生的免疫调节信号，发挥介导免疫反应的作用，还需要更多的研究支持。

· 3.3 细菌表面分子与代谢产物·

细菌表面分子如脂多糖（LPS）和肽聚糖（PG）可以被免疫系统识别并诱导宿主相应的体液和细胞免疫过程。LPS是大多数革兰阴性菌外膜的主要成分，其内毒素作用主要通过激活依赖TLR4或不依赖TLR4途径实现。LPS通过外周循环作用于肠-肺轴，将LPS注入经抗生素干预的小鼠直肠内，可恢复小鼠肺部对流感病毒产生有效免疫反应的能力。

肠道菌群的代谢产物以短链脂肪酸（SCFAs）为代表，SCFA通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节细胞染色体乙酰化修饰状态，或通过SCFA-G蛋白受体信号转导途径激活细胞，发挥生理调控作用。SCFA可以促进免疫细胞成熟，调控肠道菌群原位稳态，也通过循环系统转移到远端器官，产生肠外效应。

此外，还有多种肠道菌群代谢产物参与机体免疫调节，如前列腺素F2α、支链羟基酸、吲哚丙酸、L组氨酸和丙酸咪唑等，其对肺部的作用机制仍有待进一步研究。

同时，细菌表面分子和代谢产物通过直接作用于常驻肺免疫细胞或/和间接通过循环免疫细胞的免疫重编程，共同调节肺部炎性反应。如LPS与SCFA丙酸盐、乙酸盐可协同介导肺免疫张力；肺部低丙酸、乙酸水平会诱导免疫启动，以支持正常促炎反应；而肠道菌群失调引起的高丙酸、乙酸水平可能会重新编程肺部免疫并造成无菌感染等异常结果。

· 四、微生物组在呼吸健康中的应用前景 ·

· 4.1 微生物菌株作为膳食补充剂·

对于单个微生物对呼吸健康的研究主要集中在乳酸杆菌属和双歧杆菌属等已知益生菌菌株上。这些菌株之外的研究仍然非常有限，仅有少数菌种在实验中被测试过，如白色念珠菌，它是约30%健康人群黏膜表面的共生菌，在宿主先天或适应性免疫功能受损的情况下可能变为致病菌。

乳酸杆菌可通过增强IgA抗体生成、激活自然杀伤细胞（NK细胞）、促进干扰素（IFN-γ、IFN-I）和白介素-10（IL-10）分泌，减轻流感病毒、呼吸道合胞病毒等感染所致的肺部炎症和损伤。在哮喘模型中，它们通过诱导Treg和Th1细胞抑制气道高反应和过敏性炎症。

双歧杆菌同样具有调节先天与黏膜免疫的功能，可增强抗体水平、提高IFN-γ与IL-10表达，在细菌感染（如肺炎克雷伯菌）和哮喘中发挥保护作用。此外，母鼠摄入双歧杆菌后，其乳汁中抗病毒IgA水平增加，可通过被动免疫保护幼鼠。

此外，蠕虫感染被发现具有免疫调节作用，可通过诱导IL-10表达及调节性T细胞分化，抑制过敏性免疫反应，从而发挥潜在的保护作用。除蠕虫自身产生的免疫调节产物所具有的直接抗炎作用外，它们还通过影响肠道菌群组成间接发挥作用。例如，感染多毛线虫的小鼠肠道菌群组成和功能发生变化，促使短链脂肪酸（SCFAs）生成增加，从而减轻过敏性气道炎症。

人们已经尝试利用益生菌或粪菌移植来改变COPD患者紊乱的菌群结构，降低致病菌对肺、肠组织的损伤。

· 4.2 早期生活暴露·

近年来，越来越多的研究揭示早期生活暴露因素对肠道菌群发育及呼吸系统疾病易感性具有深远影响。以“卫生假说”为理论基础，该观点认为，随着生活环境卫生条件改善、感染性疾病发生率下降，儿童免疫系统缺乏足够的微生物刺激，从而增加了哮喘、特应性皮炎、1型糖尿病及多发性硬化等过敏性与自身免疫性疾病的发病风险。剖宫产、人工喂养、反复使用抗生素等均被证实会显著影响婴儿早期肠道菌群的多样性和组成，且与日后哮喘、呼吸道感染等疾病的发生风险升高密切相关。动物实验进一步证实，肠道菌群缺失或长期使用抗生素可削弱机体对呼吸道病毒感染的防御能力。相反，在农场成长、接触环境微生物或犬类相关微生物的儿童，哮喘发生率明显降低。这些证据共同支持了肠道微生态在早期免疫发育及呼吸系统疾病易感性中的核心作用，为理解“肠-肺轴”提供了重要的临床和免疫学依据。

· 4.3 膳食调整·

膳食纤维及其发酵产物短链脂肪酸（SCFAs）可通过调节免疫功能，预防过敏性气道炎症的发生。这些分子在多种情境下发挥抗炎作用，机制包括组蛋白去乙酰化酶抑制、诱导调节性T细胞、促进前列腺素E2生成及改变树突状细胞功能。膳食纤维摄入增加了SCFAs水平，并伴随肠道菌群组成的改变，气道菌群则变化较小。

类似的研究在人类中也发现，膳食纤维摄入后肠道菌群变化与哮喘发病率降低相关。相反，小鼠研究显示，母鼠高脂饮食使其后代肠道菌群发生改变，且即便后代断奶后改为低脂饮食，仍表现出过敏性气道炎症加重，提示致病因素可能由母体遗传或转移。

目前尚不清楚这些膳食因素是否也影响呼吸道感染的防御。

近期一项研究发现，儿童在一岁内饮用未巴氏灭菌的生牛奶可降低呼吸道感染风险。此前该研究组亦报道，早期饮用生牛奶与儿童期哮喘及过敏发生率降低相关，但生牛奶保护作用的具体成分及其是否通过肠道或气道菌群变化发挥作用，仍需进一步阐明。

· 五、总结 ·

肠-肺轴作为近年来微生态医学领域的重要研究热点，揭示了呼吸系统疾病与肠道菌群之间复杂而密切的交互机制。从微生物迁移、免疫信号传导到代谢产物的远程调控，肠道微生态通过多条路径深度参与肺部免疫稳态的维持与疾病进展的调节。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、ARDS 等疾病中，肠道菌群结构的紊乱往往与气道炎症加重、免疫失衡密切相关。

此外，越来越多证据表明，早期生活阶段的微生物暴露经历将在很大程度上影响个体的免疫发育与后续呼吸系统疾病的易感性，这也为临床防控提供了新的思路和干预窗口。未来，如何基于“肠-肺轴”理论进行靶向微生态干预、益生菌精准应用、早期暴露管理及危重症微生态支持治疗，将成为呼吸与重症医学领域亟待深入探索的重要方向。

· 参考文献 ·

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