长期被归类为代谢副产物的L-2-羟基戊二酸（L-2-HG），其生物学功能认知将迎来颠覆性更新。美国科学家在近期一项成果，证实该小分子可作为生理性信号分子，精准介导基因表达调控，是小鼠肾脏正常发育过程中不可或缺的调控因子，打破了领域内持续数十年的固有研究假设。
过往研究中，L-2-HG始终被定义为毒性代谢废物：健康细胞内的L-2-HG脱氢酶（L2HGDH）可将其催化转化为2-酮戊二酸，维持其在极低浓度水平；当L2HGDH功能缺失时，L-2-HG会发生病理性累积，最终诱发罕见的L-2-羟基戊二酸尿症，因此该分子长期被认定为无生理功能的有害代谢产物。
为明确L-2-HG的真实作用机制，研究团队系统绘制了该分子的蛋白质互作全景图谱，发现其可特异性靶向调控染色质修饰的酶家族，核心作用靶点为KDM4组蛋白去甲基化酶家族。L-2-HG通过对KDM4家族的抑制作用，上调组蛋白H3K9me3的修饰水平，该抑制性组蛋白标记可在特定基因组位点精准阻断基因转录过程，实现对基因表达的定向调控。
体内外功能验证结果显示，在小鼠胚胎干细胞中，适度升高的L-2-HG可特异性静默靶基因的转录活性，直接证实其基因表达调控功能；而在胚胎发育阶段人为降低内源性L-2-HG水平，会导致小鼠出现生长阻滞、存活率显著下降及肾脏发育畸形等表型。机制层面的进一步分析表明，L-2-HG的不足会导致基因组中原本处于沉默状态的逆转录转座子发生去抑制激活，进而触发细胞内的应激与炎症通路。
该研究首次建立了代谢信号通路与表观基因组元件调控之间的直接关联，突破了“基因组元件调控独立于代谢过程”的传统认知，为逆转录转座子相关的肿瘤发生、衰老进程及免疫功能紊乱研究提供了全新的理论方向。