公元219年关羽战败被杀的消息传到刘备耳中，刘备当即决定起兵报仇，夺回荆州，但是群臣劝阻，发动战争需要长时间筹备，眼下贸然出兵得不偿失。刘备只能暂时压制伐吴想法，等到时机成熟再动手。公元221年四月刘备称帝，正式确定伐吴大计。当然，很多大臣都是反对伐吴的，赵云更是当面反对，支持伐吴的元老人物也就张飞了，不过张飞很快被部下杀害。当然，也有一些荆州来的中层文武官员支持伐吴收复故土。而诸葛亮没有公开上书反对伐吴，因为诸葛亮作为丞相主管内政，军国大事不便发言，更不方便反对刘备。此时的刘备已经是说一不二的君王，不是之前事事都要请教的主公。而且诸葛亮也希望夺回荆州，当年的隆中对就需要荆州来北伐，如果不能夺回荆州就很难击败曹魏了，这是诸葛亮没有明确反对伐吴的原因之一。刘备心里也知道虽然诸葛亮希望夺回荆州，但是他认为此时伐吴胜算不大，所以诸葛亮被留在成都辅佐太子处理内政，同时负责大军的粮草等后勤工作，反对伐吴的赵云也被留在后方。

七月大军在江州也就是重庆集结，准备伐吴。当然，东吴在刘备出兵前遣使求和，毕竟东吴不想同时面对曹魏和西蜀两大强敌，就劝说刘备打曹魏，和东吴暂时保持和平关系。东吴的求和和那种兵临城下的屈辱求和不同，东吴很硬气，不会交还荆州，因为荆州对东吴同样重要，绝不可能拱手让人；不会交出杀害关羽张飞的凶手；不会送回孙夫人，顶多有一些口头上的赔礼道歉，这对刘备来说等于没说，于是战争不可避免就来了。当然，东吴只是试探性的求和，孙权当然知道没有任何重要的筹码刘备不会罢兵，求和只是为了占取道义制高点，看吧，我不想打，刘备偏要打。于是孙权对曹丕称臣，这样曹丕就不能在吴蜀交战的时候打下属了。
刘备总共有5万兵力伐吴，主力大概3万，另外1万由黄权率领防备曹魏，还有1万是荆州沙摩柯带领的蛮兵，沙摩柯是刘备的盟友不是臣子。
刘备大军水陆并进沿长江向东进发，几万大军的粮草、军械只能走水路运输，蜀军先锋占领秭归后刘备也来到了秭归，在这里他下令水军弃船进入陆地，为后面的失败埋下了伏笔。面对刘备的步步紧逼，陆逊只派了小股兵力探蜀军虚实之后就坚守不出，蜀军千里迢迢来却没有硬仗可打，不免泄气。刘备大军进入猇亭后陆逊觉得机会来了，使用火攻几天就把刘备大军烧崩溃了。蜀军来的时候沿着长江顺流而下，但是回去是逆流，船速较慢，对蜀军很不利。刘备打了一辈子仗，前期经常失败，后期好起来了，赤壁之战击败曹操夺得荆州，后面又得了汉中和益州，换了谁不飘？这点和赤壁之战前的曹操很像，前面还挺顺的，结果突然吃了大亏。刘备3万主力和沙摩柯的1万蛮兵全军覆没，黄权退路被吴军切断只能带兵投降曹魏，刘备也没有处罚黄权在益州的家属。东吴此战大概也用了5万兵马，但是损失很小，武将一个没死，蜀军很多中层将领牺牲，导致了后面益州疲弊以及蜀中无大将，廖化作先锋。三国演义里面刘备动用七十万大军伐吴那是小说，蜀国总共就100万人口，顶多也就供养十几万军队，不能全部拿来伐吴，只能拿出几万军队，就这几万人马还要东拼西凑省着用。三国里面的战争规模大部分都不大，双方就几万兵马，不像战国时代一投就是几十万，三国里面也就赤壁之战曹操投了20万，其他人根本投不起。官渡之战袁绍十万大军，曹操大概两万兵力，是著名的以少胜多的战役。
猇亭在湖北宜昌，是荆州西部，距离江东很远，距离当时孙权老巢就是今天的镇江更远。刘备原来在荆州经营了很多年，但是荆州被东吴夺走大约2年，人心早就向着孙权了。刘备在荆州本地得不到世家大族的帮助，最终连江东的边都没有摸到就惨败了。刘备的失败可以说是必然的，蜀国人口地盘都远不如东吴，如何能取胜？当年曹操投20万大军都惨败，刘备5万兵马又能如何？巧合的是这次东吴又是用火攻击败敌人。刘备此次的兵马基本上都是益州本土的士兵，荆州精锐随着关羽关平父子的死亡也覆灭了，关平的岁数比诸葛亮、孙权以及司马懿还大。蜀军作为外来人口对当地地形不熟悉，而且战斗士气也不是很高，如果是保卫益州的话那士气会很高。
曹丕本来等着吴蜀两国两败俱伤的时候再出击捡便宜，没想到刘备败的太快，超出了曹丕的预期，此次蜀军损失惨重，吴军损失较小，但是蜀地不好走，东吴对曹魏阳奉阴违，曹丕准备进攻东吴。知道消息的孙权没有对刘备乘胜追击，而是遣使去白帝城求和，这回更没有什么筹码，只是想要吴蜀停战，并不是正式签订同盟条约。此时的刘备无颜返回成都就驻扎在白帝城，现在虽然还有能力继续进攻东吴但明显不是上策，他只能答应东吴的求和。没过多久，刘备就去世了，这位战斗一生的昭烈帝带着不甘离开了人世，蜀汉军政大权落到了诸葛亮身上。