他汀类药物作为心血管疾病治疗的基石，近年来在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）领域展现出超越降脂的多重保护作用。现有研究表明，他汀可能通过甲羟戊酸途径影响肝内脂质代谢、肝星状细胞活化、门静脉压力调节及肝细胞癌发生等多个病理环节，展现出潜在的肝脏保护作用。他汀类药物在MASLD中的多效性机制、不同疾病阶段的应用特点，以及与新型MASH治疗药物联合应用的可能性，值得深入探讨。
图源：CMT
机制重构：他汀如何从“降脂药”变为“护肝药”传统上，他汀类药物被视为单纯的降脂药物，通过抑制HMG-CoA还原酶减少胆固醇合成。然而，近年来研究揭示，其对MASLD的益处远非降脂所能解释，而是源于对肝脏病理生理过程的多靶点调控。
甲羟戊酸途径：代谢调控的核心枢纽
他汀抑制HMG-CoA还原酶，阻断甲羟戊酸途径，这不仅减少胆固醇合成，更重要的是减少了下游异戊二烯类中间产物（如法尼基焦磷酸、香叶基焦磷酸）的生成。这些分子是多种小G蛋白（Ras、Rho、Rac）翻译后修饰所必需的，而小G蛋白在细胞增殖、迁移、炎症反应中发挥关键作用。通过这一机制，他汀同时影响了脂质代谢、炎症信号、纤维化进程和肿瘤发生等多个病理环节。
肝内脂质代谢重塑
临床研究显示，瑞舒伐他汀治疗12个月可使肝内脂质绝对含量降低7.61%，相对降幅达42.28%（采用质子磁共振波谱精确量化）。机制包括：（1）减少肝脏新生脂肪生成；（2）增加脂肪酸氧化；（3）改善胰岛素敏感性，减少脂肪组织脂解。值得注意的是，这种降脂效应与血清LDL-C降低不完全平行，提示肝内存在独立的调控机制。
抗纤维化：阻断肝星状细胞活化的多通路策略
肝纤维化是MASLD进展的关键环节，而他汀通过至少三条通路抑制肝星状细胞（HSC）活化：
KLF2通路：通过Rac1-MEK5-ERK5-MEF2信号通路上调Kruppel样因子2（KLF2），抑制HSC迁移和增殖；
RhoA/ROCK通路：抑制Rho激酶，激活肌球蛋白轻链磷酸酶，降低HSC收缩性，改善肝窦微循环；
CTGF抑制：阻断结缔组织生长因子诱导，干扰肝细胞与HSC的旁分泌信号传导。
这些作用共同导致肝窦内皮细胞功能改善、肝血管阻力下降、门静脉压力降低。
血流动力学改善：从门静脉高压到临床失代偿预防
对于已进展至肝硬化的患者，门静脉高压是驱动临床失代偿的核心环节。多项随机对照试验证实，辛伐他汀能够显著降低肝静脉压力梯度（HVPG），降幅可达8%-11%，且这一效应在非选择性β受体阻滞剂基础上仍能叠加。2015年的研究显示，55%的辛伐他汀治疗患者实现了HVPG临床有意义下降（降幅≥20%或降至≤12 mmHg），而安慰剂组无一例达标。
抗肿瘤作用：多通路抑制肝细胞癌发生
MASLD相关肝细胞癌（HCC）发病率逐年上升，而他汀通过以下机制降低HCC风险：（1）抑制甲羟戊酸途径，阻断Ras等癌蛋白的异戊二烯化修饰；（2）激活PTEN，去磷酸化Akt和S6核糖体蛋白，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路；（3）阻断肿瘤相关血管生成。韩国队列研究显示他汀可降低48%的HCC风险，与既往荟萃分析结果一致。
图1 代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）谱及相关组织学表现
精准应用：基于病理生理的个体化选择药物选择的药理学基础
他汀类药物可根据溶解性分为亲脂性（辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀）和亲水性（普伐他汀、瑞舒伐他汀）。亲脂性他汀通过被动扩散进入肝细胞，首过效应强；亲水性他汀依赖载体介导的主动摄取，肝选择性更高，肌肉穿透性更低。
对于MASLD患者，推荐策略如下：
首选瑞舒伐他汀：兼具高效力（LDL-C降低≥50%）和亲水性，肝脏证据最充分，肌肉不良反应风险低；
次选阿托伐他汀：高效力但亲脂性，在严重肝功能障碍（Child-Pugh B）时血药浓度可能升高11-16倍，需减量；
普伐他汀：亲水性但效力中等，适用于合并多种用药（药物相互作用少）或肌病高危人群；
匹伐他汀：药物相互作用少，但改善肝脏结局的证据相对较弱。
剂量优化：心血管剂量是否足够？
现有研究多采用标准心血管预防剂量（如瑞舒伐他汀10-20mg/天，阿托伐他汀20-40mg/天）。但是否需要更高剂量以获得最佳肝脏保护效应，目前尚无定论。考虑到他汀的肝脏多效性可能存在剂量依赖性，且MASLD患者心血管风险极高，建议采用高强度他汀治疗（使LDL-C降低≥50%），但需权衡肌肉不良反应风险。
联合治疗：他汀与新型MASH药物的协同与Resmetirom的联合
Resmetirom作为首个获批的MASH治疗药物，通过激活甲状腺激素受体-β（THR-β）促进脂肪酸氧化，改善肝脂肪变性。他汀与Resmetirom具有互补机制：前者主要针对胆固醇合成和炎症/纤维化信号，后者主要针对脂肪酸代谢。理论上，两者联合可覆盖MASLD的更多病理环节，但需注意Resmetirom可能升高LDL-C，而他汀可抵消这一效应。目前尚无两者联合的临床试验数据，这将是未来研究方向。
与GLP-1受体激动剂的联合
GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）在MASH治疗中显示出显著疗效，可减轻体重、改善胰岛素抵抗、减少肝脂肪变性。他汀与GLP-1受体激动剂的联合具有协同优势：（1）共同降低心血管风险；（2）GLP-1减轻体重和改善代谢，可能增强他汀的肝脏效应；（3）他汀的抗肿瘤作用补充GLP-1的长期安全性。这种联合策略对于合并肥胖和糖尿病的MASLD患者尤为适用。
与非选择性β受体阻滞剂的联合（肝硬化阶段）
对于合并门静脉高压的肝硬化患者，非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔、卡维地洛）是标准治疗。他汀在此基础上可进一步降低HVPG，且机制互补（β受体阻滞剂减少心输出量和内脏血流，他汀改善肝窦微循环和HSC松弛）。这种联合可能为预防失代偿提供更强保护，但需监测血压和心率。
结语他汀类药物在MASLD治疗中的价值，已从单纯的心血管保护扩展至肝脏疾病全程管理。其多效性机制——从改善肝内脂质代谢、抑制纤维化、降低门静脉压力到预防肝细胞癌——为MASLD这一多系统疾病提供了“一药多效”的治疗策略。在新型MASH治疗药物价格高昂、可及性受限的背景下，他汀作为价格低廉、安全性明确、证据充分的“老药”，理应成为MASLD综合管理的重要组成部分。
参考文献
[1]YUN B, PARK H, LEE J,et al. Statin use and liver-related prognosis among patients with MASLD[J]. JHEP Rep,2024;7(4):101313.DOI:10.1016/j.jhepr.2024.101313
[2]COMMINS I, CLAYTON-CHUBB D, JANKO N,et al. Efficacy and safety of statins in masld and other chronic liver diseases[J]. Med Sci (Basel),2026;14(1):84.DOI: 10.3390/medsci14010084.
“医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
编辑：薄荷
审核：白术
排版：半夏
封面图源：CMT