导语：当癌细胞悄然逃离原发肿瘤、在远隔器官播下转移的种子时，是什么让它们躲过了免疫系统的追杀？这一困扰临床多年的谜题，或许正指向一个我们从未想过的方向——压力。
癌症转移是导致患者死亡的首要原因，约90%的癌症相关死亡归因于转移而非原发肿瘤本身。当癌细胞从原发灶脱落、进入循环系统并定植于远隔器官时，这些散播的肿瘤细胞（Disseminated Tumor Cells, DTCs）面临着极其严峻的生存挑战——它们必须突破免疫系统的层层监视，才能在新的微环境中存活下来并形成转移灶。长期以来，学界对DTCs如何逃避免疫清除的机制知之甚少，这一知识空白严重制约了针对转移阶段的精准治疗策略开发。
2026年3月，Nature在线发表了一篇题为"A glucocorticoid–FAS axis controls immune evasion during metastatic seeding"的研究论文，由美国Dana-Farber癌症研究所的Monica Cassandras和Judith Agudo团队完成。该研究聚焦于三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）肺转移模型，首次系统阐明了DTCs在转移定植早期阶段逃避免疫杀伤的分子机制。研究团队发现，DTCs通过激活糖皮质激素受体（Glucocorticoid Receptor, GR）信号通路，下调死亡受体FAS的表达，从而抵抗细胞毒性T淋巴细胞（CD8+ T细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞）的杀伤作用。这一发现不仅揭示了应激激素与肿瘤免疫逃逸之间的直接联系，更为临床干预提供了可立即转化的药物靶点——使用已获FDA批准的GR拮抗剂米非司酮（mifepristone）即可显著增强免疫治疗疗效，为转移性癌症的治疗开辟了新思路。
Jedi小鼠平台精准追踪免疫逃逸细胞，多组学联合解析揭示GR-FAS轴机制本研究是一项基于小鼠肿瘤模型的机制探索性研究，旨在阐明DTCs在转移定植早期阶段逃避免疫监视的分子机制，并评估靶向GR信号联合免疫治疗的潜在疗效。
研究团队构建了一套精密的实验体系。首先，他们利用此前开发的"Jedi"小鼠模型——该模型携带能够特异性识别绿色荧光蛋白（GFP）的T细胞受体转基因，使得GFP标记的靶细胞会被免疫系统主动攻击。研究者将表达GFP的4T1乳腺癌细胞（一种常用的TNBC小鼠模型）注射至Jedi小鼠体内，通过荧光标记和流式分选技术，成功分离出那些"幸存"于免疫攻击的DTCs，进而通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和表观遗传学分析筛选免疫逃逸相关的关键分子。
在机制验证层面，研究者采用多种遗传学和药理学手段干预GR信号。他们通过shRNA敲低肿瘤细胞中的GR表达，或使用GR拮抗剂米非司酮进行药理学抑制，观察对DTCs存活和转移形成的影响。为了解析GR调控免疫逃逸的下游机制，研究团队开发了一种优化的"微环境标记技术"（niche-labelling approach），通过脂质可溶性cTAT-zsGreen标记系统，能够特异性标记并分离与DTCs直接接触的邻近免疫细胞，从而精准分析肿瘤细胞与免疫微环境的相互作用。
在治疗干预实验中，研究者设置了四组处理：对照组（玉米油溶剂）、抗PD-1免疫治疗组、米非司酮单药组，以及米非司酮联合抗PD-1组。主要评价指标包括肺组织中DTCs的数量（通过tdTomato荧光定量）、转移灶的宏观负荷以及小鼠总体生存期。次要指标涵盖肿瘤微环境中免疫细胞浸润比例、FAS/FASL通路活性以及GR下游靶基因的表达变化。
GR激活使FAS表达下调致免疫逃逸，米非司酮联合免疫治疗转移灶减少超九成研究揭示了DTCs免疫逃逸的核心机制：GR激活通过转录抑制FAS表达，阻断FAS-FASL介导的细胞凋亡信号，从而使DTCs同时抵抗CD8+ T细胞和NK细胞的杀伤。这一发现挑战了传统认知——既往研究多聚焦于原发肿瘤的免疫逃逸机制，而本研究证实，播散至远隔器官的DTCs采用了截然不同的生存策略。
在Jedi小鼠模型中，研究团队发现幸存的DTCs表现出显著的GR信号通路激活特征。通过GR敲低实验，研究者证实：特异性降低肿瘤细胞中GR的表达可显著减少肺转移灶的形成，但对原发肿瘤的生长影响甚微。这一结果提示GR信号的保护作用具有"转移特异性"——仅在脱离原发肿瘤微环境、面临免疫监视压力的DTCs中发挥关键作用。单细胞转录组分析显示，GR激活的DTCs中FAS（也称为CD95或APO-1）表达显著下调。FAS是一种死亡受体，当其与免疫细胞表面的FASL结合时，会触发肿瘤细胞凋亡。GR通过直接结合FAS基因启动子区域的糖皮质激素反应元件（GRE），抑制其转录活性，从而切断这一杀伤信号通路。
在治疗干预方面，研究结果令人振奋。单独使用米非司酮（200 mg/kg体重，每日灌胃）即可显著减少肺组织中DTCs的存活数量；当与抗PD-1免疫检查点抑制剂联合使用时，疗效进一步增强——联合治疗组的转移灶负荷较对照组减少超过90%，且小鼠生存期显著延长（图1c）。
图1
研究者进一步分析了GR活性与临床预后的关联。通过挖掘公开的患者转录组数据库，他们发现GR活性标志物高表达的TNBC患者，其远处转移风险和总体死亡率显著升高。这一临床相关性分析提示，GR-FAS轴的激活可能是人类乳腺癌转移的保守机制，具有潜在的生物标志物价值。此外，研究还探讨了应激激素与转移的关联：晚期乳腺癌患者常伴有慢性应激状态，体内皮质醇等糖皮质激素水平升高，这可能通过激活GR信号促进DTCs存活。值得注意的是，临床上有时会给癌症患者处方合成糖皮质激素以控制炎症或化疗副作用，本研究的发现提示这一做法可能无意中促进了转移——这一"反常识"结论为临床实践提供了重要警示。
总结本研究系统阐明了糖皮质激素-GR-FAS信号轴在乳腺癌转移免疫逃逸中的核心作用，揭示了DTCs在定植远隔器官时采用的独特生存策略。其独特价值体现在三个层面：首先，机制层面，研究首次将应激激素信号与转移阶段的免疫逃逸直接关联，填补了DTCs免疫生物学领域的知识空白；其次，转化层面，研究证明了老药米非司酮在转移预防中的潜在价值，为"药物重定位"提供了有力证据；最后，临床层面，研究提示GR活性可作为转移风险分层标志物，并警示了合成糖皮质激素在癌症患者中的潜在风险。尽管目前结果主要基于小鼠模型，但鉴于米非司酮已在临床使用多年，其向临床转化的路径相对明确。未来研究需在更大规模的动物模型和临床队列中验证这一策略，并探索GR抑制在其他实体瘤转移中的普适性。
参考文献
Cassandras M, Sanchez X, Hsu L, et al. A glucocorticoid-FAS axis controls immune evasion during metastatic seeding[J]. Nature, 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-10222-2
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编辑：白术
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