抗生素在临床中常用于抗感染，它之所以能高效发挥抗菌作用，核心在于能够精准作用于细菌生长、繁殖所必需的关键代谢通路或功能酶类，通过阻断细菌的核心生命活动实现抑菌或杀菌效果。因此在正常治疗剂量下，抗生素可避免与人体细胞发生非特异性相互作用，从而在发挥抗菌疗效的同时，最大程度降低对健康细胞的直接损伤。

然而临床使用抗生素引发的不良反应也十分普遍，如破坏正常的肠道菌群，进而通过肠-肺轴、肠脑轴等通路影响肺部健康、神经系统等系统的一系列问题，在既往的公众号文章也曾聊过肠-肺轴→第222期 肠-肺轴：菌群失衡如何影响肺部疾病？

从康复的角度来说，对于重症患者，我们更关注患者的功能状态，如ICU-AW、PICS等，过去大家都认为重症患者的肌肉功能障碍可能是因为感染应激、营养状态、制动状态以及线粒体功能障碍等导致的蛋白合成与分解代谢的失衡引起的。

但很少讨论抗生素是否也在“悄悄削弱患者的肌肉功能”？

·一、 一个被忽视的临床现象 ·

前段时间在消化ICU里遇见一个特殊的患者，感染稍控制后进行初次评估时，肌力0级，完全像软瘫的状态，但我们查阅病史，患者无中枢、外周神经损伤病史。单纯的归因为炎症反应、长期卧床、营养不足等因素又解释不通。

是否还有其它因素呢，其实患者还有几个潜在的因素，如抗生素暴露，感觉运动多发性神经病变等。

· 二、抗生素如何影响肌肉？·

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菌群破坏：从“肠道”到“肌肉”

抗生素会显著改变肠道菌群结构，进而影响全身代谢。尤其是在脓毒症患者中可以观察到菌群多样性显著下降、有益厌氧菌减少、条件致病菌过度增殖，导致肠道屏障破坏、细菌/毒素易位，进而加重全身炎症与多器官衰竭。

图 脓毒症患者的胃肠功能、免疫环境的病理变化

有研究者针对老年人骨骼肌消耗与肠道菌群组成开展相关研究。结果显示肠道菌群结构会随年龄增长而改变，尽管存在个体差异，但整体以菌群多样性下降为典型特征。与无肌肉丢失的对照组相比，肌肉减少与短链脂肪酸（SCFAs，包括乙酸、丙酸、丁酸）产生菌（如玫瑰杆菌属、真杆菌属）丰度降低密切相关。动物实验表明，与普通小鼠相比，无菌小鼠及经抗生素处理的小鼠肌肉量与肌力均显著下降。所以说肠道菌群可通过肠道-肌肉轴调控骨骼肌的代谢。主要机制有几种：

（1）炎症介导：菌群失衡→肠道屏障受损→LPS 等入血→激活TLR4/NF-κB 通路→释放 TNF-α、IL-6 等促炎因子→直接诱导肌肉萎缩相关基因表达。

（2）菌群代谢产物作用：①短链脂肪酸可以改善改善肌肉代谢、维持胰岛素敏感性、减轻萎缩与氧化应激，起保护作用；②胆汁酸可通过TGR5受体双向调控肌肉表型，失衡可诱发萎缩；③细菌氨基酸代谢物可如硫酸吲哚酚、对甲酚硫酸盐可诱发胰岛素抵抗、氧化应激，加速肌肉消耗；④而多酚代谢物如尿石素 A/B改善线粒体功能、增加肌肉量、抑制分解。

图 肠道菌群及其代谢产物对肌肉生理的作用机制

（3）细菌胞外囊泡作用：细菌胞外囊泡携带 LPS、核酸等，可远距离作用于骨骼肌，诱导炎症、干扰胰岛素信号，促进肌萎缩。

（4）肌肉干细胞（卫星细胞）通路受损：肌肉里的卫星细胞是 “修复工”。而菌群失衡可能通过 Notch信号通路可抑制它的分化与修复功能。

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线粒体毒性

从进化的的角度来看，线粒体起源于远古共生的变形杆菌，在数十亿年的进化中被真核细胞捕获并保留下来，成为细胞内的能量细胞器。在漫长的演化过程中，线粒体仍然完整保留了一套与细菌高度相似的蛋白质合成系统。如①拥有独立的环状线粒体 DNA（mtDNA）；②拥有70S核糖体（与细菌核糖体结构、组成几乎一致）；③使用相似的转录、翻译、蛋白折叠机制。

正是因为线粒体与细菌在蛋白合成系统上高度同源，抗生素在杀灭细菌的同时，无法精准区分 “细菌核糖体” 与 “线粒体核糖体”，从而直接结合、抑制线粒体的蛋白合成，造成线粒体功能损伤。

图 抗生素的作用靶点以及对线粒体影响

但各类抗生素的线粒体效应有所差异，但主要集中在几个方面。

抑制线粒体蛋白合成

降低线粒体膜电位（MMP）

诱发ROS（活性氧） 产生

破坏呼吸链复合体（尤其复合体 I、IV）

减少ATP 生成、引发细胞凋亡

详细见下图：

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神经系统受损

在最新的研究中，抗生素可对神经系统造成多种不良反应，包括癫痫发作、脑病、视神经病变、周围神经病变以及重症肌无力加重。

如在抗生素诱发的重症肌无力加重的研究中，最常诱发重症肌无力（MG）加重的抗生素为氨基糖苷类、氟喹诺酮类与大环内酯类。另有个案报道显示，克林霉素、黏菌素、四环素类、氨苄西林、亚胺培南及多黏菌素B也可导致重症肌无力病情加重。

目前认为，抗生素诱发重症肌无力加重的机制主要包括突触前以及突触后机制：

1.突触前机制：抗生素（尤其是氨基糖苷类）会抑制神经末梢的电压门控钙离子通道，并影响钙敏感受体，导致Ca²⁺内流减少。钙离子不足 → 乙酰胆碱（ACh）释放量大幅下降 → 神经冲动无法有效传递给肌肉 → 无力加重。

2.突触后机制：抗生素可直接结合、阻断突触后膜上的乙酰胆碱受体（AChR），让已经释放的乙酰胆碱无法正常发挥作用，进一步降低肌肉的收缩反应。

所以在2021年的重症肌无力管理国际共识指南提到的应谨慎使用的药物中，包含了多种抗生素（下图）

图  重症肌无力患者应避免使用或谨慎使用的药物

总结：抗生素在感染治疗中不可或缺，但其对机体的影响并不局限于抗菌作用；越来越多证据表明，抗生素可通过线粒体功能损伤、肠道菌群紊乱以及神经肌肉接头传递障碍等多层面机制影响骨骼肌及呼吸肌功能，尤其是氨基糖苷类等药物在重症肌无力患者人群中风险更为突出。这类患者在临床上可表现为肌无力、康复进展缓慢、呼吸肌功能下降及机械通气患者撤机困难等，尤其在机械通气、联用肌松药或合并神经肌肉疾病的患者中更需警惕，因此在重症医学与呼吸康复实践中，有必要从单纯抗感染治疗转向关注抗生素对全身功能影响的综合视角，重新认识其作用与风险。

· 参考文献 ·

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