携带致命基因20年后，这位科学家决定放弃科研加入4亿美元豪赌

一个知道自己终将患罕见病的科学家，决定不做学术研究了，他加入了一项 4 亿美元的大科学计划，希望在自己发病前将试验性基因疗法推送到人体试验。

48 岁的杰夫·卡罗尔（Jeff Carroll）是华盛顿大学副教授，主要研究方向是亨廷顿舞蹈症（HD）。他目睹了母亲因这种疾病病情恶化直至去世，20 多年前，他被诊断为这种罕见病基因的携带者。

如今，杰夫决定放弃自己的学术研究工作，加入艾伦研究所（Allen Institute）新成立的“脑健康加速计划”（Brain Health Accelerator）。该项目旨在加速研发针对帕金森病、阿尔茨海默、肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）、亨廷顿病等多种神经退行性疾病的靶向疗法，目标是五年内将首个试验性基因疗法推进至人体试验。

图丨杰夫·卡罗尔（Jeff Carroll）（来源：艾伦研究所）

这场科学家在自己生命倒计时的豪赌，胜算几何？

被命运点名的人，成了研究命运的人

亨廷顿舞蹈症是一种罕见的常染色体显性遗传性神经系统变性疾病，它会导致脑细胞功能异常和死亡。在亨廷顿病中，重复的 DNA 碱基序列会产生一种过长的、易出错的 Huntingtin（HTT）蛋白，进而形成有毒的聚集体。

这种疾病通常在大概三四十岁开始出现相关症状，包括抽搐和不自主运动、行为异常和认知障碍等症状，可能还会伴有抑郁、冲动控制障碍等，最终发展为痴呆，通常在发病 15 至 20 年后死亡。

杰夫走上科学之路经过了曲折的道路。高中辍学后，他加入了美国陆军。1998 年，在结婚 6 个月后的一次假期探亲中，杰夫得知母亲患有亨廷顿舞蹈症。他联想到，祖母正是因这种疾病离世，但此前家人从未深入讨论过原因。

杰夫在被派往科索沃期间，开始在互联网上研究这种疾病，但结果令人沮丧，治疗这种疾病并没有什么特效药。最终，他放弃了搜索，转而参加了大学的生物学函授课程。

2003 年，杰夫接受了亨廷顿舞蹈症的基因检测。结果显示，他从母亲那里遗传了亨廷顿舞蹈症突变基因。可以将基因突变理解为一种“组合错误”，亨廷顿病就是基因起始端 C、A、G 三个字母所代表的核苷酸碱基重复出现，如果这三个字母重复 36 至 39 次为不完全外显临界值，40 次以上则为全外显必患病。

杰夫携带 42 个 CAG 重复序列，这表明除非找到新的治疗方法，否则他最终会出现脑细胞功能障碍和死亡。此外，他的五个兄弟姐妹中有三人患有该疾病。

退伍后，他与妻子搬到了温哥华，并重返校园。原本计划去法学院攻读本科学位的杰夫，发现自己已经疯狂迷恋上生物课。原来，做基因检测、研究这一罕见病的种子早已在心中埋下，他的目标只有一个——找到有效治疗亨廷顿舞蹈症的新方法。

后来，杰夫陪伴母亲走过了生命最后的时光，最后因医院感染、药物相互作用等多种因素，加速了她的病情恶化。由于行动不便无法躺在床上，杰夫的母亲去世时就躺在地板上的垫子上。这让杰夫感触颇深，也让他更坚定了从事研究亨廷顿舞蹈症的决心。

2001 年从美国陆军退役后，杰夫来到加拿大不列颠哥伦比亚大学攻读本科学位，并在该校继续读博，导师是著名亨廷顿舞蹈症研究专家迈克尔·海登（Michael Hayden）教授。在哈佛医学院玛西·麦克唐纳（Marcy MacDonald）教授课题组从事博士后研究后，在西华盛顿大学担任副教授。

2022 年，杰夫来到华盛顿大学建立独立实验室，致力于改进罕见神经退行性疾病患者的治疗方法。通过细胞和小鼠模型系统了解疾病的基本病理机制，并测试实验性疗法。近期，他在研究中发现，在小鼠实验中靶向 HTT 变异蛋白的特定部分可能是产生疗效的关键。

图丨杰夫·卡罗尔（Jeff Carroll）的谷歌学术页面（来源：谷歌学术）

除了从事科学研究之外，杰夫还积极投身于罕见病社群的公益事业。2011 年，他与英国伦敦大学学院埃德·怀尔德（Ed Wild）教授联合创办了 HDBuzz.net，这是全球首个面向亨廷顿病患者及其家属的互联网新闻平台。科学家用通俗易懂的语言撰写最新的亨廷顿病研究进展，并发布在该平台，相关内容已被翻译成多国语言。

亨廷顿病的基因遗传几率是 50%，为确保孩子不携带基因突变，2006 年，杰夫的妻子通过体外受精和胚胎植入前遗传学诊断的方式，生下了一对健康的异卵双胞胎。

图丨杰夫与他的孩子们（来源：Window）

2012 年，杰夫的生活、家庭和研究被拍摄成纪录片《你真的想知道吗？》（Do You Really Want to Know?），并在 DOXA 纪录片电影节上放映。

4 亿美元豪赌：把脑科学变成新疗法

全球每三人中就有一人患神经系统或脑部疾病，人数超过 30 亿。其中 5,700 万人患有神经退行性疾病，而有效的治疗方法却寥寥无几。150 多年来，科学家们一直在尝试通过显微镜观察大脑细胞来了解大脑。尽管传统方法可根据脑细胞分支形状和电特性对它进行分类，但这种方法并不能捕捉到大脑的全部多样性。

2013 年，美国国立卫生研究院（NIH）启动了“脑计划”（BRAIN Initiative），推动了人们对脑科学认知和研究的进展。

基因组学工具专注于单个细胞层面，并结合 AI 技术，帮助人们识别出数千种不同的脑细胞类型，这些细胞类型的定义并非基于其形状，而是基于它们所使用的基因。

这个详尽的目录也开辟了精准医疗的新方向——利用细胞类型特异性增强剂，来精准靶向特定脑细胞和神经回路，而它们正是帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症等疾病最早发生病变的关键部位。

图丨捐赠用于支持科学研究的人脑组织冠状切片（来源：艾伦研究所）

对科学家而言，神经退行性疾病最引人入胜的现象之一是选择性易感性，这些脑部疾病导致复杂器官衰退的方式具有高度特异性。亨廷顿病基因存在于人体内的每个细胞中，但最终死亡的却是大脑深处的棘状中型神经元。

艾伦研究所的新计划利用细胞类型特异性增强子，将其应用于基因治疗中使用的病毒，例如仅在一种类型的细胞中激活治疗基因。截至目前，该项目已获得 4 亿美元的资金支持，包括艾伦研究所的 2 亿美元，贝佐斯家族的 1 亿美元，以及来自亚马逊云服务 (AWS)、NIH 和 EverythingALS 的 1 亿美元。