基于 “小分子、高稳定、强穿透、低免疫原性” 的核心性能，纳米抗体（VHH）已突破传统抗体的临床应用边界，在分子影像诊断、靶向药物递送、肿瘤免疫治疗等前沿领域形成独特技术优势，并在中枢神经系统疾病、循环系统疾病、感染性疾病等多类难治性疾病中展现出 “精准靶向、安全高效” 的治疗潜力，尤其在肿瘤领域，双特异性纳米抗体、纳米抗体 - 药物偶联物（NDC）等创新形式，正为患者带来全新治疗选择。
一、分子影像与诊断：临床 “精准定位” 的前沿工具
纳米抗体凭借 “靶向精准 + 快速清除” 的特性，成为分子影像诊断的理想探针，可实现肿瘤早期定位、病灶边界识别及治疗效果动态监测，解决传统影像探针 “背景噪声高、特异性不足” 的痛点：
放射性核素显像：将纳米抗体与短半衰期放射性核素（如 ¹⁸F、⁶⁸Ga、¹¹¹In）偶联，构建 PET-CT 或 SPECT 显像探针。例如靶向 HER2 的 ¹⁸F 标记纳米抗体，静脉注射后 1-2 小时即可在 HER2 阳性乳腺癌病灶中富集，肿瘤 / 正常组织信号比（T/NT）达 15:1，远高于传统抗 HER2 单克隆抗体探针（T/NT 约 5:1），且 48 小时内即可通过肾脏完全清除，大幅降低全身辐射暴露；针对前列腺癌的 PSMA 靶向⁶⁸Ga - 纳米抗体探针，可检出直径仅 2mm 的微小转移灶，灵敏度比传统 MRI 提升 30% 以上。
荧光引导手术（FGS）：与近红外荧光染料（如 Cy5.5、IRdye800CW）偶联的纳米抗体，可在术中实时点亮肿瘤病灶。例如结直肠癌手术中，靶向 CEA 的 Cy5.5 - 纳米抗体通过静脉注射后，术者可通过近红外成像仪清晰识别肿瘤边界及淋巴结转移灶，使术后残留肿瘤发生率从传统手术的 15% 降至 3% 以下；在脑胶质瘤手术中，靶向 EGFRvIII 的纳米抗体荧光探针，能穿透血脑屏障并特异性结合肿瘤细胞，帮助术者精准切除浸润性病灶，减少正常脑组织损伤。
体外诊断（IVD）：作为 IVD 试剂的核心识别元件，纳米抗体可提升检测的灵敏度与稳定性。例如针对心肌梗死标志物肌钙蛋白 I（cTnI）的纳米抗体，通过双抗夹心法构建的化学发光试剂盒，检测下限达 0.01ng/mL，比传统单克隆抗体试剂盒灵敏度提升 10 倍，且在 37℃环境下可稳定保存 12 个月，适合基层医疗机构及应急检测场景；针对新冠病毒 N 蛋白的纳米抗体胶体金试纸条，可在 15 分钟内完成检测，且对变异株（如奥密克戎、德尔塔）的交叉反应率低于 1%，特异性显著优于传统抗体试纸条。
二、靶向药物递送：攻克 “药物难到达” 的临床痛点
纳米抗体可作为靶向载体，将化疗药物、基因药物、免疫调节剂等精准递送至病灶部位，尤其在 “传统药物难以渗透” 的场景（如实体瘤深层、中枢神经系统）中表现突出，大幅提升药物疗效并降低全身毒性：
实体瘤药物递送：将纳米抗体与脂质体、聚合物纳米粒等载体偶联，构建 “主动靶向” 递药系统。例如靶向 PD-L1 的纳米抗体 - 脂质体载药系统，可将紫杉醇精准递送至肿瘤微环境，使肿瘤部位药物浓度比游离药物提升 20 倍，在非小细胞肺癌小鼠模型中，肿瘤抑制率达 85%，且小鼠体重下降幅度（<5%）远低于游离紫杉醇组（>15%）；针对胰腺癌的 Claudin 18.2 靶向纳米抗体 - 白蛋白纳米粒，可穿透胰腺癌致密的纤维间质，在肿瘤核心区域的药物富集量是传统白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）的 3 倍以上，临床前数据显示可使胰腺癌模型小鼠生存期延长 60%。
中枢神经系统（CNS）药物递送：利用纳米抗体的血脑屏障穿透能力（通过率 5%-10%），实现 CNS 疾病的靶向给药。例如靶向转铁蛋白受体（TfR）的纳米抗体与 Aβ 清除酶（如 Neprilysin）融合，可通过血脑屏障后定向释放酶分子，在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，脑内 Aβ 斑块清除率达 40%，且未观察到外周组织酶活性异常；针对帕金森病的 α- 突触核蛋白靶向纳米抗体 - 基因载体系统，可将帕金森病治疗基因（如 TH 基因）递送至中脑黑质区域，恢复多巴胺神经元功能，在大鼠模型中可改善运动障碍症状达 12 周。
细胞内药物递送：通过基因工程改造，使纳米抗体携带细胞穿透肽（CPP），实现胞内靶点的药物递送。例如针对肺癌 EGFR 突变的纳米抗体 - 溶瘤病毒复合物，可通过 CPP 介导进入肿瘤细胞，在胞内释放溶瘤病毒，同时纳米抗体阻断 EGFR 信号通路，双重机制杀伤肿瘤，临床前研究显示对 EGFR-TKI 耐药肺癌模型的抑瘤率达 90%。
三、肿瘤免疫治疗：多技术路径重塑治疗格局
在肿瘤治疗领域，纳米抗体通过 “免疫激活、精准杀伤、联合协同” 的多重机制，衍生出双特异性纳米抗体、NDC、CAR-T/CAR-NK 等创新疗法，解决传统免疫治疗 “响应率低、副作用大” 的问题：
双特异性纳米抗体：通过基因融合构建 “肿瘤抗原 + 免疫细胞激活分子” 双靶向纳米抗体，精准激活免疫细胞杀伤肿瘤。例如靶向 CD19（B 细胞肿瘤抗原）与 CD3（T 细胞激活分子）的双特异性纳米抗体，可将 T 细胞定向招募至 CD19 阳性淋巴瘤细胞周围，激活 T 细胞释放颗粒酶和穿孔素，在复发难治性 B 细胞淋巴瘤临床 I 期试验中，客观缓解率（ORR）达 72%，完全缓解率（CR）达 45%，且细胞因子释放综合征（CRS）发生率仅 12%，远低于传统 CD19 CAR-T 疗法（CRS 发生率约 40%）；针对 PD-L1（免疫检查点）与 4-1BB（共刺激分子）的双特异性纳米抗体，可在结合肿瘤细胞 PD-L1 的同时激活 T 细胞 4-1BB 信号，在黑色素瘤小鼠模型中，ORR 达 68%，且无明显免疫相关不良反应（irAEs）。
纳米抗体 - 药物偶联物（NDC）：结合纳米抗体的靶向性与小分子毒素的强效杀伤作用，实现 “精准化疗”。与传统 ADC 相比，NDC 具有分子量小（易穿透实体瘤）、 linker 设计灵活（可适配多种毒素）、载药量高（单个纳米抗体可偶联 4-8 个毒素分子）的优势。例如靶向 HER2 的 NDC，采用可酸解 linker 偶联 DM1 毒素，在 HER2 低表达乳腺癌临床 I 期试验中，ORR 达 35%，而传统抗 HER2 ADC（如 T-DM1）在 HER2 低表达人群中的 ORR 仅 15%；针对 Claudin 6 的 NDC，偶联 MMAE 毒素，在卵巢癌临床前模型中，可使腹腔内种植瘤完全消退，且对正常组织（如小肠上皮）的毒性显著低于传统 ADC。
CAR-T/CAR-NK 细胞疗法优化：用纳米抗体替代传统 CAR 中的单链抗体（scFv），提升 CAR 细胞的稳定性与靶向性。例如靶向 BCMA 的纳米抗体 - CAR-T 细胞，在多发性骨髓瘤临床 II 期试验中，ORR 达 98%，CR 达 82%，且因纳米抗体结构稳定，CAR-T 细胞在体内的存活时间延长至 6 个月以上，复发率比 scFv-CAR-T 降低 30%；针对 CD123 的纳米抗体 - CAR-NK 细胞，在急性髓系白血病（AML）临床 I 期试验中，ORR 达 65%，且无严重 CRS 或神经毒性，适合老年或身体状况较差的患者。
靶向放射性核素治疗：将纳米抗体与治疗性放射性核素（如⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu）偶联，实现 “诊断 - 治疗一体化”（ theranostics）。例如靶向 PSMA 的 ¹⁷⁷Lu - 纳米抗体，在去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，可通过放射性核素精准杀伤 PSMA 阳性肿瘤细胞，临床 II 期数据显示，患者前列腺特异性抗原（PSA）下降≥50% 的比例达 78%，且骨髓抑制等副作用发生率低于 20%；针对 CD20 的⁹⁰Y - 纳米抗体，在复发难治性滤泡性淋巴瘤患者中，客观缓解率达 80%，完全缓解率达 55%，中位无进展生存期（PFS）延长至 36 个月。
四、多疾病领域的临床应用突破
纳米抗体凭借其独特性能，在中枢神经系统疾病、循环系统疾病、感染性疾病、炎症性疾病等多类难治性疾病中实现 “从无到有、从有到优” 的治疗突破：
中枢神经系统疾病：突破血脑屏障是 CNS 疾病治疗的核心难点，纳米抗体通过 “受体介导转运”（如结合 TfR、LRP1）或 “被动渗透” 机制进入脑内。例如针对 AD 的 Aβ 寡聚体靶向纳米抗体，可通过血脑屏障后特异性结合 Aβ 寡聚体，阻止其聚集形成淀粉样斑块，同时促进已形成斑块的解离，在 AD 临床 I 期试验中，患者脑脊液中 Aβ 寡聚体浓度下降 40%，且认知功能评分（MMSE）较安慰剂组提升 2.5 分；针对帕金森病的 α- 突触核蛋白靶向纳米抗体，可减少脑内路易小体形成，在动物模型中使多巴胺神经元存活率提升 50%，运动障碍症状改善 60%。
循环系统疾病：聚焦血栓、动脉粥样硬化等疾病，纳米抗体可实现 “精准抗凝” 或 “靶向抗炎”。例如诺华的 Caplacizumab（靶向 vWF 的二聚化纳米抗体），通过阻断 vWF 与血小板的结合，预防血栓形成，在获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）患者中，血小板恢复时间从传统治疗的 5 天缩短至 2.5 天，死亡率从 20% 降至 5% 以下，且出血风险低于传统抗凝药物；针对动脉粥样硬化的 ox-LDL 靶向纳米抗体，可通过结合氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），抑制巨噬细胞泡沫化，在动脉粥样硬化小鼠模型中，主动脉斑块面积减少 45%，斑块稳定性显著提升。
感染性疾病：在病毒、细菌感染的 “快速防控” 与 “精准治疗” 中发挥关键作用。例如针对新冠病毒 S 蛋白 RBD 区的纳米抗体，可通过雾化给药直达呼吸道，在感染早期阻断病毒入侵，临床 I 期数据显示，雾化吸入后患者鼻咽拭子病毒载量下降≥90%，且因稳定性强可室温保存，适合应急防控场景；针对革兰氏阴性菌内毒素（LPS）的纳米抗体，可中和细菌内毒素，在败血症小鼠模型中，生存率从 20% 提升至 75%，且无传统抗生素的耐药性问题；针对呼吸道合胞病毒（RSV）的纳米抗体，在早产儿 RSV 感染预防中，可将感染率从 35% 降至 10% 以下，且安全性优于传统 RSV 抗体（帕利珠单抗）。
炎症性疾病：通过靶向炎症因子或免疫细胞表面分子，实现 “精准抗炎”。例如针对 TNF-α 的纳米抗体，在类风湿关节炎（RA）患者中，可特异性结合 TNF-α，抑制其与受体结合，临床 II 期数据显示，患者 ACR20 应答率达 85%，且因分子量小，可穿透关节滑膜，在关节液中的药物浓度比传统抗 TNF-α 抗体（阿达木单抗）高 3 倍；针对 IL-17A 的纳米抗体，在银屑病患者中，可快速缓解皮损症状，治疗 12 周后银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分下降 75% 的患者比例达 70%，且注射频率（每 4 周 1 次）低于传统 IL-17A 抗体（每 2 周 1 次），患者依从性显著提升。
五、临床应用的挑战与未来方向
尽管纳米抗体在临床应用中展现出显著优势，仍需解决以下核心问题以加速其临床转化：
靶点开发广度：目前临床管线中 80% 以上的纳米抗体仍聚焦于传统抗体已验证的靶点（如 HER2、PD-L1、TNF-α），针对新靶点（如非编码 RNA 结合蛋白、细胞内信号分子）的开发仍需突破 “靶点验证” 与 “胞内递送” 技术瓶颈；
长期安全性数据：现有临床数据多集中于短期（6-12 个月）安全性，需通过 5 年以上的长期随访，验证纳米抗体在免疫原性（如抗药物抗体 ADA 产生率）、器官毒性（如肾脏、肝脏）方面的长期安全性；
给药方式创新：目前纳米抗体临床给药仍以静脉注射或皮下注射为主，需开发口服、雾化、局部给药（如眼用、局部外用）等更便捷的给药方式，例如口服纳米抗体通过 “肠溶包衣 + 渗透促进剂” 技术，在炎症性肠病（IBD）治疗中已展现出初步潜力；
生产成本控制：尽管纳米抗体生产成本低于传统抗体，但临床级纳米抗体的纯化工艺（如蛋白 A 亲和层析、病毒去除）仍需优化，通过 “连续流生产”“无血清培养” 等技术，进一步降低生产成本，提升药物可及性。
未来 5-10 年，随着多特异性改造、AI 辅助设计、给药技术的成熟，纳米抗体将在 “难治性疾病治疗”“精准诊疗一体化”“慢性病长期管理” 中发挥更核心作用，尤其在中枢神经系统疾病、老年肿瘤、多重耐药感染等领域，有望成为 “改变治疗格局” 的关键技术，为患者提供更安全、更有效、更便捷的治疗选择。
