导语：后线全身免疫药山穷水尽，远处转移仍步步紧逼，我们能否把药直接塞进肿瘤里让它自己当疫苗？这项研究用冷冻+低剂量双免+环磷酰胺的局灶鸡尾酒，在13例多线失败患者身上交出77%控制率、31%远隔效应和20.9个月中位OS，首次把“原位疫苗”概念推向前瞻II期，为冷肿瘤逆袭提供可复制的介入-免疫模板。

图源：CMT

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）骨转移患者，每多一条治疗线，PS50降幅概率就掉15%；更尴尬的是，PD-1/PD-L1单药在实体瘤后线ORR普遍＜10%，且irAE把20%病人直接挡在门外。我们习惯把免疫药物“静脉撒网”，却眼看T细胞在循环里被Tregs、MDSCs和PD-L1三重“刹车”耗尽，而肿瘤微环境（TME）依旧冷得结冰——这是当前全身免疫salvage治疗的死结：系统给药无法局部重塑抗原库，也撬不动Tregs高筑的围墙。

有人尝试放疗+ICIs诱发远隔效应，但放疗仅释放一次性抗原，且2-6 Gy剂量窗容易把DCs一起烤熟；病毒或溶瘤载体瘤内注射，又常被中和抗体和IFN-γ“反杀”，临床级复制受限。更棘手的是，单靶点阻断无法同步解除PD-1与CTLA-4双重耗竭，也无法选择性削减Tregs，导致“热”起来的灶点迅速被负反馈重新降温。于是，后线患者陷入“免疫耐药→换单药→再耐药”循环，远处转移持续播种，而骨髓储备和器官耐受度却被一次次系统化疗/免疫耗尽。

2025年9月Cancers杂志发表了一篇题为“First-in-Human Phase II Clinical Trial of Multiplex Intratumoral Immunotherapy (MITI) in Patients with Metastatic Solid Cancer (Abscopal 5001 Trial)”的文章，把“全身给药”翻篇，直接把低剂量CTLA-4+PD-1+环磷酰胺组合送进瘤内，再配冷冻消融与GM-CSF，试图用“五合一”原位疫苗唤醒远端免疫。作者抓住两大空白：①单药免疫后线有效率＜10%，且毒性累及全身；②消融或辐射虽有远隔效应，却仅激活1-2条免疫通路。MITI用局部分子“鸡尾酒”同时撬动抗原释放、Treg衰减、共刺激解除、树突细胞动员、远端克隆扩增五环节，把“能不能把免疫战场拉回肿瘤内部”这一拷问搬上临床舞台。前期19例前列腺癌回顾数据中位PFS 6个月、CR47%，已提示该策略可能突破传统免疫耐药线，于是设计者趁热启动前瞻性II期，正式检验安全窗口与远隔效应发生率，为“后线无药”人群争取时间。

本研究是一项first-in-human、单中心、单臂、开放标签的II期可行性试验，旨在评估MITI方案对多线失败转移性实体瘤的安全性、初步疗效及远隔效应。纳入标准：≥18岁、≥1个可穿刺1 cm以上转移灶、既往标准治疗失败、ECOG 0-3、预期寿命＞3个月；排除活动自身免疫病、需系统激素或第二进展肿瘤。最终2021年6月至2023年1月共入13例（12例转移癌、1例骶骨脊索瘤），涵盖前列腺、乳腺、结肠、膀胱、肾、子宫、舌、肉瘤等8类。干预流程：每周期第-5至-3天口服环磷酰胺50 mg qd，第0天CT引导先以2-3 min冷冻探针制造≈2 cm冰球，并行17 G套管即刻注入RP-01-5001（pembrolizumab 50 mg + ipilimumab 10 mg + 环磷酰胺20 mg）随后胶原凝胶封堵，出院后GM-CSF 250 μg皮下每日×4周；若影像iRECIST评效稳定或缩小，28天后再启下一周期，最多3周期。主要终点：PFS；次要终点：按iRECIST（病理优先）判定的ORR、DCR、abscopal比例、OS及NCI-CTCAE v5.0毒性。所有患者治疗前行基线穿刺，第2、3周期前可重复活检以排除假残留。

DCR77%：13例里10例病灶被按住

与图1A（PFS曲线）对应

iRECIST结合活检修正后，1例完全缓解（CR，7.7%），4例部分缓解（PR，30.8%），5例疾病稳定（SD，38.5%），汇总疾病控制率77%（10/13）。作者原话：“This compares favorably with historical salvage monotherapy response rates of ＜15%.”他们强调，该数字是在“多线失败、已符合临终关怀条件”人群中获得，因而具临床意义；同时提醒，若按传统RECIST仅看影像，会把4例纤维假瘤误判为残留，DCR会被低估至54%，突显“病理优先”评估的必要性。

图1 生存分析

注：（左）无进展生存期：中位PFS=5.4（1.8–23.1）个月；（右）总生存期：中位OS=20.9（9.1–22.8）个月。

ORR 38%：最佳降幅0–91%，有反应者均值38%

与图2A–B（肉瘤病例前后CT）对应

可测量靶病灶最大径之和下降幅度：最低0%，最高91%，中位22%；把CR+PR 5例单独拉出，平均缩小38%。作者讨论指出，降幅分布呈“两极化”——前列腺癌3例淋巴结径线仅降15–20%，但PSA却从80→36 ng/mL，提示传统径线指标可能低估内分泌-免疫联合的生物效应；相反，肉瘤与膀胱癌出现“断崖式”缩小，说明免疫“热”瘤对同步阻断PD-1/CTLA-4更敏感。

图2 经MITI成功治疗的转移性纤维肉瘤患者病例

注：(A、C、E)治疗前；(B、D、F)治疗后。CT扫描：左臂残端肿块。(A)：36.3 × 26.4 mm = 958.2 mm²（异常；全部为癌）；(B)：25 × 14.7 mm = 367 mm²（显著缩小；活检证实癌组织完全消失，见下方F）。CT扫描：肺右下叶肿块。(C)：19.7 × 15.5 mm = 305.4 mm²（异常）；(D)：10 × 8 mm = 80 mm²（正常）（显著缩小；癌组织完全消失）。活检组织病理：左臂残端。(E)：癌：黏液样纤维肉瘤；(F)：良性纤维性假瘤。

PFS 5.4月，OS 20.9月：曲线拖尾暗示免疫记忆

与图1A–B（PFS与OS Kaplan–Meier）对应

中位随访17.8个月，PFS中位5.4个月（95%CI：1.8–23.1），但1年PFS率仍有23%；OS中位20.9个月（95%CI：9.1–22.8），12个月生存率78%。作者特别把OS曲线后段“平台”拎出来讨论：5例仍在存活且无需后续系统治疗，其中3例为病理证实CR或PR，提示局部多靶点免疫可能诱导持久记忆，而非传统化疗的“拖尾”假象。

Abscopal 31%：4例远端转移自己消失

与图2C–D（肺转移灶前后对比）对应

13例中4例出现非注射部位客观缓解，发生率31%。细节如下：肉瘤患者右下肺结节19.7×15.5 mm → 10×8 mm，活检转阴；膀胱癌患者双肺+肝转移灶PET完全阴性，肝穿刺未见癌；宫颈癌阴道残端结节消退60%；脊索瘤大腿皮下多灶结节融合径下降72%。

作者引用Golden等放疗+GM-CSF的27%远隔率做横向对比，认为“局部冷冻+双免”可产生类似系统辐射的系统性免疫风暴，却避开放射野重叠毒性；他们推测冷冻释放的全抗原库与CTLA-4阻断协同，促进CD8+T细胞在外周血重分布（外周流式未列数据，留作后续探索）。

Pseudoresiduum 57%：影像会撒谎，病理才拍板

与图2E–F（活检对照）对应

7例接受治疗后穿刺，4例CT上仍见＞1 cm强化灶，但组织学仅见纤维假瘤，无活癌；该比例占穿刺人群的57%，占全组31%。作者据此修正iRECIST，把“病理阴性”直接定义为iCR或iPR，防止过度治疗。他们提醒，免疫+消融后血管正常化可造成持续强化，PET-CT亦可能因炎性摄取假阳性，因此“能穿就穿”应成为瘤内免疫试验的标配终点。

毒性69%皆≤G2：系统irAE几乎缺席

与图3对应

总不良事件69%（9/13），仅2例一过性G3（气胸、肺炎），无G4–5。皮疹与腹泻各占23%，均归因于GM-CSF；无甲状腺功能减退、无垂体炎、无肝炎。作者对比文献：二线PD-1单药治疗尿路上皮癌G3 irAE发生率8%，而MITI把药物锁在局部，血清峰浓度仅为静脉给药的1/10–1/20，从而把骨髓与内分泌系统毒性挡在门外，为“体弱后线”患者提供可操作窗口。

图3 转移性实体瘤患者接受MITI后不良事件汇总

疗程完成率62%：门诊2 h走人，依从性不俗

8/13例按计划接受3周期，3例因进展、2例因合并症提前终止；无一人因毒性退出。作者强调，全部操作在局麻+CT引导完成，术后2 h出院，无需留观，提示该模式可在基层介入放射科复制，无需配备高端放疗设备，为后续多中心扩展扫清场地障碍。

综上，MITI用一组“低剂量局部组合拳”交出77% DCR、31% abscopal、中位OS20.9个月的成绩单，并把G3以上毒性压到15%，同时揭示“病理矫正评估”与“影像假残留”两大陷阱，为后续随机对照提供终点与剂量依据。

MITI用“冷冻＋瘤内低剂量双免＋环磷酰胺＋GM-CSF”五连击，把抗原释放、共抑制阻断、Treg衰减、树突细胞动员、远端克隆扩增全部锁在一次门诊操作里。13例多线失败患者DCR 77%，abscopal 31%，中位OS接近21个月，≥3级毒性仅15%，无治疗相关死亡。研究首次用前瞻数据证实：把免疫药物直接“灌”进肿瘤，可在安全窗口内同时激活局部与全身免疫，为后线人群赢得宝贵生存时间；并警示影像评估需结合病理，以免把纤维假瘤当成活癌。样本小、异质性高、无对照是短板，但方案机制清晰、操作可复制，已具备扩大样本与随机对照的底气。

参考文献

Bostwick DG, Wilk MM, Bostwick BR, et al. First-in-Human Phase II Clinical Trial of Multiplex IntraTumoral Immunotherapy (MITI) in Patients with Metastatic Solid Cancer (Abscopal 5001 Trial).[J]Cancers (Basel). 2025;17(18):2990. Published 2025 Sep 12. doi:10.3390/cancers17182990

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编辑：一诺

审核：白术

封面图源：CMT