10月29日，美国MD安德森癌症中心分享了一名滤泡性淋巴瘤患者接受CAR-NK细胞治疗后实现七年长期生存的病例报告。

CAR-NK疗法实现七年长期生存

JC Cox于2006年被诊断出患有滤泡性淋巴瘤。滤泡性淋巴瘤（FL）是B细胞淋巴瘤中的一种常见亚型，这种淋巴瘤通常进展缓慢，往往在累及身体多个部位后才被发现。

和大多数普通人一样，JC Cox选择了传统的治疗方法。他在家乡附近接受了数轮高强度化疗和自体干细胞移植，他以为，经历了这一切，他就能战胜癌症这个恶魔。

然而，命运给了他最沉重的一击。无论是化疗还是自体干细胞移植都无法阻止癌症的恶化。“我以为我完了。”多年后，JC回忆起那段岁月，语气中仍带着一丝劫后余生的颤抖。

到2017年的时候，他的癌症已恶化为侵袭性大B细胞淋巴瘤，治疗选择所剩无几。于是他辗转来到MD安德森癌症中心。

JC Cox 和他的妻子Kathy（左）和Katy Rezvani医生

CAR-NK输注后获快速完全缓解

在这里，他参与了干细胞移植与细胞治疗专家Katy Rezvani医学博士领导的一项CAR-NK细胞疗法的临床试验。2018年4月13日，JC接受了细胞输注。疗效立竿见影：仅一个月后的首次复查显示，他的扫描影像已无癌症迹象。Rezvani医生称赞其检查结果“完美无瑕”。

JC表示，“输注后仅出现几分钟轻微发热。之后在MD安德森走廊行走时，我甚至因感觉过于良好而有些难为情。”这更有力地证明了CAR-NK细胞疗法的安全性。

JC Cox的经历证明了CAR-NK疗法疗效和可耐受的安全性令人鼓舞。那么这项让JC重获新生的CAR-NK细胞疗法究竟是什么？

什么是CAR-NK细胞疗法

首先我们先来认识人体内的自然杀手-NK细胞。自然杀伤（NK）细胞是与细胞毒性T淋巴细胞类似的效应细胞。而与T细胞需要“训练”才能识别特定目标不同，NK细胞是免疫系统中的“快速反应部队”，天生就能识别并清除异常细胞，包括癌细胞。

传统自体CAR-T疗法存在若干局限性，采集、改造并回输患者自身T细胞需要个体化定制生产流程，这一过程耗时费资，可能导致关键治疗时机的延误。

NK细胞是我们体内与生俱来的抗癌卫士，无需预先致敏即可清除病原体和异常细胞。它们通过抑制肿瘤细胞增殖与迁移，对原发性恶性肿瘤细胞及转移性细胞产生天然细胞毒性。除细胞毒性特征外，NK细胞还能分泌干扰素-γ等多种细胞因子，从而调节适应性免疫反应并参与相关作用轴。最重要的是，NK细胞能精准识别恶性细胞与健康细胞，实现更具选择性的抗肿瘤细胞毒性，并减少脱靶问题。

尽管NK细胞能够检测并清除大多数癌细胞，但某些癌细胞会进化出逃避NK细胞检测或阻断NK细胞活性的机制。大量体外和体内研究表明，通过工程化改造NK细胞表达嵌合抗原受体（CAR）可能克服免疫逃逸。因此，经过CAR修饰的NK细胞的进展是一种极具前景的独特策略，可推动新一代抗癌免疫治疗产品的发展。

CAR-NK的优势

通过嵌合抗原受体（CAR）的武装，自然杀伤细胞（NK）可被训练靶向特定癌症，使NK细胞能够识别以前“看不见”的癌细胞特性并攻击它们。其多项独特特性使CAR-NK较CAR-T疗法更具潜在优势。

自体CAR-T细胞疗法面临生产周期长、患者特异性材料管理复杂等挑战，而CAR-NK更适合采用供体细胞来源的同种异体方案。研究人员可以筛选健康供体，分离其NK细胞并进行大规模培养，最终可用同一健康供体材料治疗多位临床患者。

NK细胞之所以成为异体治疗的理想候选，是因为在受体细胞与供体细胞来源的药物存在人类白细胞抗原不匹配时，它们引发危险免疫原性反应（如细胞因子风暴或移植物抗宿主病）的风险较低。

CAR-NK的优势在于能简化细胞治疗流程，为实现通用型“现货”免疫治疗提供可能。

当然，这项技术仍在探索和改进中。科学家们正试图解决其体内持续时间的问题，并积极将其应用领域从血液系统恶性肿瘤扩展到实体瘤。

NEJM重磅：CD19 CAR-NK细胞疗法实现73%客观缓解

2020年德克萨斯大学MD安德森癌症中心的I/IIa期试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上。该试验利用靶向CD19的脐带血来源嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞疗法在大多数复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中引发临床应答，且未观察到重大毒性反应。

在参与研究的11例患者中，8例（73%）对治疗产生应答，其中7例达到完全缓解（中位随访13.8个月时无疾病证据）。5例应答患者接受了缓解后巩固治疗。CD19 CAR-NK细胞疗法的应答在输注后一个月内显现，并证实这些细胞在体内可持续存在至输注后一年。

患者5是一名慢性淋巴细胞白血病患者，CAR-NK细胞输注前可见肿大的肠系膜淋巴结，而CAR-NK细胞输注后无氟脱氧葡萄糖（FDG）摄取的病灶，其高级别淋巴瘤达到完全缓解。

顶刊证实：CAR-NK疗法一年生存结果积极，安全性优异

2024年1月，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在《自然·医学》报告了一项I/II期临床试验的积极结果。该试验针对37例复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者，采用靶向CD19的脐带血来源嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞疗法进行治疗。

数据显示，治疗后100天总缓解率（ORR）达48.6%，一年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为32%和68%。该疗法展现出优异的安全性特征，未出现严重细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性或移植物抗宿主病病例。

研究人员还注意到CAR-NK细胞疗法可诱发持久应答。治疗一年后，低级别非霍奇金淋巴瘤患者完全缓解率维持83%，慢性淋巴细胞白血病患者为50%，弥漫性大B细胞淋巴瘤患者为29%。治疗后30天产生应答的患者更可能在一年后维持无进展生存。

非小细胞肺癌（NSCLC）案例：肿瘤显著缩小

2022年5月，《Cell Transplantation》报道了一例晚期NSCLC患者接受CCCR-NK92细胞（一种CAR-NK细胞）治疗的案例。这一案例突出了CAR-NK疗法在癌症治疗中的巨大潜力。

该患者为晚期非小细胞肺癌患者，并且伴有颅内转移。伴有颅内转移，经历吉非替尼、奥希替尼、放疗等治疗后病情仍然没有得到有效控制。

参与CAR-NK临床试验后，影像学显示：左肺包膜胸内液从46.22mm减少到33.59mm，前气管-后腔静脉间质区淋巴结从11.3mm减少到8.55mm。

这些患者展现的CAR-NK细胞治疗反应令人鼓舞。

结语

综上所述，CAR-NK细胞治疗已成为一个令人鼓舞的研究领域。与CAR-T细胞疗法相比，CAR-NK细胞疗法的副作用较低，发生细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的可能性较小。但是尽管CAR-NK细胞疗法取得了很大进展，但NK细胞在体内的寿命短，导致临床疗效有限，需要寻找办法来克服这一挑战。相信随着临床研究的不断推进，CAR-NK细胞疗法将成为下一代癌症治疗发展的基石，最终改善患者的预后。